阿戈美拉汀微粒型口崩片的研究.pdf

1、阿戈美拉汀是一種5-HT2C受體拮抗劑和褪黑素MT1/MT2受體激動劑，對睡眠具有正向的時相調整功能，能調節(jié)患者紊亂的生物節(jié)律，副作用少，抗抑郁效果良好。目前阿戈美拉汀只有普通片劑上市，劑型單一，并不適用于抑郁癥患者服用。本研究采用流化床包衣技術將阿戈美拉汀制成包衣微丸，達到掩味的目的，采用粉末直壓技術將微丸及其他輔料制成微粒型口腔崩解片。口腔崩解片服用方便，提升了用藥的依從性，特別適用于特殊環(huán)境及特殊人群的用藥。
　　篩選建立了

2、阿戈美拉汀微粒型口腔崩解片的崩解時間、溶出度、含量有關物質的檢測方法。崩解時間采用改裝崩解儀法；溶出度采用紫外-可見分光光度法，確定轉速為75 rpm，介質選用1000 ml0.01M HCl溶液；含量及有關物質檢測方法采用高效液相色譜法，各檢測方法均可以準確定量，操作簡單，可用于口崩片的處方篩選及質量研究。對初步篩選的輔料進行了輔料相容性實驗，主藥和各輔料相容性良好。
　　選用尤特奇E100作為包衣材料，采用流化床包衣技術制備包

3、衣微丸，在微丸掩味的同時，保證了藥物在胃中的快速釋放。采用直接壓片法制備阿戈美拉汀微粒型口崩片，以崩解時間和溶出度為指標，采用單因素實驗對處方工藝進行了優(yōu)化，對各輔料及片劑硬度等進行了篩選。確定PVPP選用15 mg劑量，甘露醇及微晶纖維素1:1（w/w）作為填充劑，滑石粉作為潤滑劑，得到最優(yōu)處方。保證了口崩片的速崩、速溶及口感良好，且具有一定強度，滿足了口崩片的貯存運輸?shù)纫蟆に囘M行了三批小試及中試放大的驗證，得到的產品質量合格，

4、口感清涼，制備工藝穩(wěn)定并具有很好的重現(xiàn)性，可以用于工業(yè)化的生產。
　　本研究中對口崩片的質量標準進行了研究和驗證，對口崩片的性狀、鑒別、崩解時間、硬度、含量有關物質、溶出度等項目進行了研究，為阿戈美拉汀微粒型口崩片提供了較為全面的質量標準，可用于口崩片的質量評價。對中試放大的三批樣品進行了檢查，崩解時間均小于1 min，口感良好，硬度在55±5 N范圍內，45 min時溶出度大于80％，含量在95％~105％之間，雜質未檢出，樣品

5、各項指標均符合質量要求，質量合格。
　　對阿戈美拉汀微粒型口腔崩解片的穩(wěn)定性進行了研究，包括影響因素實驗、加速試驗和長期試驗等。結果表明，口崩片在高溫條件下易結塊，溶出速率降低，崩解時間延長；在高濕條件下容易吸濕，但是含量、有關物質及溶出度等指標無明顯變化，表明片劑應該低溫、干燥環(huán)境下貯存，因此其包裝為雙層包裝，內層采用鋁塑泡罩包裝，外層采用鋁塑復合膜包裝。對口崩片進行市售包裝后，考察其加速及長期穩(wěn)定性。目前的實驗檢測結果表明，口

6、崩片在加速6個月及長期6個月實驗中，質量合格，穩(wěn)定性良好。
　　本研究對制備的阿戈美拉汀口腔崩解片（試驗制劑，T）進行了單次給藥的比格犬體內藥物動力學研究，采用雙周期隨機交叉試驗，以市售常規(guī)制劑阿戈美拉汀片（維度新）為對照制劑（參比制劑，R），考察了兩種制劑的相對生物利用度及其藥物代謝動力學特性。實驗結果顯示參比制劑的Tmax平均值為2.07±2.19小時，試驗制劑Tmax的平均值為3.75±2.79小時，實驗制劑達峰略延長，但兩

7、者無顯著差異；參比制劑Cmax的平均值為85.28±45.43ng/mL，而試驗制劑Cmax的平均值為57.08±46.68ng/mL，達峰血藥濃度無顯著差異；參比制劑的平均駐留時間MRT為8.17±2.36小時，而試驗制劑平均駐留時間MRT為10.37±3.33小時，平均駐留時間略延長，但沒有顯著差異?？诒榔c參比制劑藥代動力學參數(shù)均沒有顯著差異，表明試驗制劑具有同市售制劑相似的藥代特征。試驗制劑相對于相同劑量的參比制劑的相對生物利用