新型AMPK激動劑,NT1014,對卵巢癌的生長抑制作用及其機制的研究.pdf

1、二甲雙胍在卵巢腫瘤的防治方面具有積極的治療潛力，其機制可能是通過激活AMPK/mTOR/S6信號通路以及有機陽離子轉運體（OCT）的活化。OCT主要包括OCT1、OCT2和OCT3三個異構體。不同轉運蛋白在不同組織器官中的表達也存在差異。然而，由于二甲雙胍對OCT2的高親和力，造成二甲雙胍易通過腎臟清除，半衰期短，不能很好地發(fā)揮抗癌作用。因此，我們設計合成一種新型的雙胍類藥物，NT1014，可以直接激活AMPK并且特異性地對OCT1和O

2、CT3具有高親和力，降低OCT2活性。本實驗研究的目的是評價NT1014在卵巢癌細胞系以及漿液性卵巢癌的轉基因小鼠模型中的抗腫瘤作用。在IGROV-1和SKOV3這兩種卵巢癌細胞系中應用NT1014治療后測定腫瘤細胞增殖情況、細胞周期、細胞凋亡、粘附、侵襲、OCT的表達以及AMPK/mTOR/S6信號通路的變化。在漿液性卵巢癌的轉基因小鼠模型中給予NT1014（75mg／kg／天，灌胃）治療，4周后比較治療組與安慰劑對照組的腫瘤重量、血

3、管內皮生長因子和免疫組化檢測特異性抗體的表達差異。NT1014對IGROV-1和SKOV3細胞的生長抑制均有顯著的劑量依賴性，并且IC50值均低于二甲雙胍治療。NT1014還可使卵巢癌細胞周期G1期阻滯并且誘導細胞凋亡、細胞應激、黏附和侵襲。此外，NT1014增加卵巢癌細胞葡萄糖的攝取，乳酸堆積，但在SKOV3減少ATP產量，在IGROV-1增加ATP產量。體內實驗，NT1014治療后周顯著抑制轉基因小鼠卵巢腫瘤生長，降低血管內皮生長因