骨密度相關(guān)基因共表達網(wǎng)絡(luò)的鑒定.pdf

1、骨質(zhì)疏松癥是常見的系統(tǒng)性骨病，特點是骨量減少、骨密度(BMD)降低，從而增加骨折風(fēng)險，絕經(jīng)后婦女由于雌激素水平下降，是發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的重要影響因素。骨質(zhì)疏松性骨折后果嚴重，給家庭、社會和醫(yī)療系統(tǒng)都帶來沉重負擔(dān)。骨質(zhì)疏松癥作為復(fù)雜疾病由多個微效基因和環(huán)境共同作用，并且與遺傳、性別、年齡、運動、飲食、吸煙、飲酒、激素和健康狀態(tài)等因素相關(guān)。低骨密度使骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險增加。骨密度估計的遺傳力高達0.85。近年來，國際上普遍應(yīng)用全基因組關(guān)聯(lián)分

2、析法(GWAS)鑒定復(fù)雜疾病候選基因。然而，基于單核苷酸多態(tài)性(SNP)的GWAS研究包括一些薈萃分析，僅解釋了不到6％的骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。丟失的遺傳力可能是由于其他基因組機制，如基因之間的聯(lián)合效應(yīng)等。在對復(fù)雜疾病的研究中表明，基因-基因相互作用解釋了部分遺傳風(fēng)險。由于基于GWAS的研究結(jié)果關(guān)注的是P＜5×10-8的SNP，這樣可能丟失了大量有生物學(xué)意義的作用位點信息。目前，科學(xué)家們已將注意力轉(zhuǎn)向挖掘GWAS結(jié)果以外的重要生物學(xué)信息。利

3、用網(wǎng)絡(luò)分析尋找疾病候選基因是一個新興的方法，該方法提高了疾病基因檢測能力并為解釋疾病產(chǎn)生過程中的生物學(xué)過程提供了更新更深刻的理解。網(wǎng)絡(luò)分析是構(gòu)建具有表達相似性的群集基因的網(wǎng)絡(luò)，在這樣的基因網(wǎng)絡(luò)中可以挖掘到超出GWAS水平的信息。
　　本研究從2069個高加索白人樣本中選出分別具有高骨密度和低骨密度的77名女性樣本，從外周血單核細胞表達探針出發(fā)，利用加權(quán)基因共表達網(wǎng)絡(luò)分析方法尋找與骨密度顯著相關(guān)的協(xié)同表達的基因集，并進一步鑒定與骨密

4、度表型顯著關(guān)聯(lián)的基因集中的關(guān)鍵節(jié)點基因，作為后續(xù)研究的候選基因。該基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)果得出了10個基因共表達模塊，其中模塊pink和模塊black被證實與骨密度之間存在顯著關(guān)聯(lián)。對這兩個模塊進一步分析發(fā)現(xiàn)，模塊black中的主成分基因以及模塊中的中心節(jié)點基因（hub基因）都參與了重要生物學(xué)過程。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在模塊black的hub基因中RPL13A，RPL0和SNORNA32A基因與骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨分化過程有關(guān)，并且這些基因共同位于蛋白質(zhì)

5、生物合成的基因通路中。同時，模塊black與骨密度顯著相關(guān)這一結(jié)果在GEFOS-2數(shù)據(jù)集中的腰椎骨密度表型相關(guān)性數(shù)據(jù)中得到支持。本研究結(jié)果提示模塊black可能在女性骨代謝和骨質(zhì)疏松中起到重要作用。
　　本研究同時關(guān)注了對該骨質(zhì)疏松樣本中與骨密度共遺傳的多效性基因的探索。本研究在全基因組水平上利用雙變量全基因組關(guān)聯(lián)分析方法，采用加性遺傳模型在這2069個高加索人中鑒定與骨密度和飲酒行為變量同時相關(guān)聯(lián)的多效性SNPs/loci。研究