免疫抑制方案對不同糖代謝人群腎移植術前后腎功能及代謝指標影響.pdf

1、目的：
　　本研究旨在了解臨床中腎移植術后常用的2種鈣神經(jīng)蛋白（CaN）抑制劑環(huán)孢霉素A（CsA）與他克莫司（FK506）以其為主導的不同免疫抑制方案對糖耐量正常人群、糖耐量減低人群、糖尿病人群腎移植術前后腎功能及代謝指標的影響。并分析環(huán)孢霉素A與他克莫司對糖尿病大鼠腎臟所致的理化改變、病理影響及機制。
　　方法：
　　一、臨床研究：對2009年2月2014年2月于天津市第一中心醫(yī)院進行腎移植患者進行回顧性分析，共搜集

2、病例312例。根據(jù)腎移植術后不同免疫抑制方案把所選病例主要初分為兩大組：強的松+霉酚酸酯（MMF）+環(huán)孢霉素A（CsA）組與強的松+霉酚酸酯（MMF）+他克莫司（FK506）組，其中每組按術前OGTT診斷標準及胰島功能的不同又分為：糖耐量正常組（NGT組）、糖耐量減低組（IGT組）、糖尿病組（DM組）。整理并分析患者術前、術后6月、術后1年的免疫抑制方案用藥情況、環(huán)孢霉素A濃度、他克莫司濃度；BMI、血糖譜、糖化血紅蛋白、糖耐量及胰島功

3、能、HOMA-IR、肝、腎功能、血脂、IL-6等代謝指標變化。以及分析NGT與IGT組因用藥差異而致PTDM發(fā)生的比例、急性排斥反應發(fā)生率及其它不良反應發(fā)生率等。二、基礎實驗：大鼠分組情況：對照組、單純糖尿病組、他克莫司組分為兩組：0.5 mg／kg組及1.0 mg／kg組，環(huán)孢霉素A組應用劑量為5mg／kg，每組l0只，觀察4周后檢測其一般項目及血糖、腎功能、IL-6、腎組織病理學變化、腎組織CaN、TGF-β1、NF-κB表達，并分

4、析其影響。
　　結果：
　　一、臨床研究：環(huán)孢霉素A組急性排斥反應發(fā)生率為9.09％，而他克莫司組僅為4.76％，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。NGT與IGT組經(jīng)治療后1年內(nèi)移植術后糖尿病發(fā)生率在他克莫司組與環(huán)孢霉素A組分別為11.8％與3.2％，有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。IL-6在糖尿病組均較正常組明顯增高，PTDM發(fā)生比例偏高的組其IL-6偏高，且與HOMA-IR成正相關。腎功能恢復情況在糖耐量正常人群、糖耐量減

5、低人群及糖尿病人群1年隨訪期時他克莫司組較環(huán)孢霉素A組更佳，其差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。應用他克莫司各組發(fā)生肝功能異常較應用環(huán)孢霉素A各組低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。應用他克莫司各組與應用環(huán)孢霉素 A各組相比用藥后高血壓及高血脂發(fā)生率較低，其差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。
　　二、基礎實驗：他克莫司較環(huán)孢霉素A更易致鼠血糖升高及糖耐量下降。DM+FK5061.0組比DM+FK5060.5組AER下降、Ccr下

6、降更明顯（P<0.05），而DM+FK5061.0組及DM+CsA組之間在AER及Ccr差別無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。環(huán)孢霉素A和他克莫司給藥4周可明顯抑制糖尿病模型腎組織升高的CaN蛋白表達，尤以DM+FK5061.0組及DM+CsA組抑制最強，DM+FK5061.0組較DM+FK5060.5組抑制更強（P<0.05）。Control組大鼠腎小球與腎小管間質(zhì)有少量 TGF-β1蛋白表達。糖尿病組腎小球與腎小管間質(zhì)TGF-β1蛋白表

7、達明顯高于Control組（P<0.01）。DM+FK5060.5組、DM+FK5061.0組與DM+CsA組腎小球與腎小管間質(zhì)TGF-β1蛋白表達明顯低于DM組（P<0.05、0.01、0.01），但DM+FK5060.5組腎小球與腎小管間質(zhì)TGF-β1蛋白表達明顯高于Control組（P<0.05）。DM組的NF-κB、IL-6蛋白表達量均高于Control組（P<0.05）。DM組NF-κB、IL-6蛋白表達量高于DM+FK506

8、0.5組、DM+FK5061.0組與DM+CsA組（P<0.05）。但DM+FK5060.5組、DM+FK5061.0組與DM+CsA組三組間NF-κB、IL-6蛋白表達量差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。
　　結論：
　　一、臨床研究：他克莫司組較環(huán)孢霉素A組易致糖化血紅蛋白、HOMA-IR、甘油三酯、總膽固醇水平升高，他克莫司對糖耐量影響較環(huán)孢霉素A大，PTDM發(fā)生率亦較環(huán)孢霉素A高，PTDM因抵抗力低下可致感染風險增加

9、。腎功能恢復情況在糖耐量正常人群、糖耐量減低人群及糖尿病人群1年隨訪期時他克莫司組較好。他克莫司與環(huán)孢霉素A相比，肝損害較少，適用于肝損害患者。他克莫司與環(huán)孢霉素A相比用藥后高血壓及高血脂發(fā)生率較低。
　　二、基礎實驗：他克莫司較環(huán)孢霉素A更易致糖尿病大鼠血糖升高及糖耐量下降。環(huán)孢霉素A和他克莫司給藥4周可明顯抑制糖尿病模型腎組織升高的CaN蛋白表達，其中尤以DM+FK5061.0組及DM+CsA組抑制最強。糖尿病組腎小球與腎小管