部分有機(jī)污染物及典型藥物分子的構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、環(huán)評和新藥研發(fā)與人們?nèi)粘Ｉ铌P(guān)系密切，因此環(huán)境毒物及藥物分子的定量構(gòu)效研究引起人們的高度關(guān)注，成了熱門的研究領(lǐng)域。而分子結(jié)構(gòu)的表征方法是目前本領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和突破口。拓?fù)渲笖?shù)法和量子化學(xué)法是使用最為廣泛的結(jié)構(gòu)表征方法。在眾多結(jié)構(gòu)描述方法中，三維(3D)描述子反映藥物分子作用特征更為顯明，可得到藥物分子與靶體間的非鍵合相互作用特征，因此所得的QSAR模型在理論研究中意義更為廣泛。
　　 本文從部分有機(jī)污染物及典型藥物分子的一些有機(jī)

2、分子結(jié)構(gòu)特征出發(fā)，綜合靜電、立體、疏水等非鍵合作用，以及分子空間結(jié)構(gòu)信息以及內(nèi)部原子自身及原子間的作用，綜合各學(xué)科交叉借鑒，開發(fā)出一系列信息量大，計(jì)算精確，應(yīng)用價(jià)值高的2D和3D分子表征方法，來準(zhǔn)確描述分子的結(jié)構(gòu)信息，為進(jìn)一步得到穩(wěn)健的分子結(jié)構(gòu)模型做基礎(chǔ)。應(yīng)用所得的模型進(jìn)行了簡單的結(jié)構(gòu)毒性預(yù)測分析，同時(shí)建立了幾類典型藥物結(jié)構(gòu)與其藥效活性間的QSAR定量關(guān)系，為藥物分子生物活性分析、基團(tuán)功能預(yù)測提供理論指導(dǎo)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物活性篩選及

3、作用機(jī)理闡述，最終設(shè)計(jì)得到藥效活性更高的藥物分子，以提高新藥開發(fā)的效率。
　　 文章采用本研究室近年來新提出的幾種結(jié)構(gòu)描述子，表征部分有機(jī)污染物及典型藥物的分子結(jié)構(gòu)，運(yùn)用多元線性回歸、偏最小二乘回歸等較為流行的建模方法，使其與相應(yīng)的活性、性質(zhì)建立關(guān)系，同時(shí)采用逐步回歸結(jié)合統(tǒng)計(jì)檢測篩選模型變量，建立了有效的線性回歸方程。另外采用內(nèi)部及外部雙重驗(yàn)證的辦法深入分析和檢驗(yàn)所建模型的穩(wěn)定性。分別以復(fù)相關(guān)系數(shù)（Rcum）、留一法(LOO)交

4、互校驗(yàn)復(fù)相關(guān)系數(shù)(RCV)和外部樣本校驗(yàn)復(fù)相關(guān)系數(shù)(Qext)三種統(tǒng)計(jì)參量綜合分析。結(jié)果表明這幾種新結(jié)構(gòu)描述子能較好的表征有機(jī)物分子結(jié)構(gòu)信息，所建模型的穩(wěn)定性和預(yù)測能力良好。
　　 本論文的第一章主要概述了定量構(gòu)效相關(guān)的發(fā)展過程、研究現(xiàn)狀，并闡述了本論文研究的目的和意義。
　　 本論文的第二章介紹了定量構(gòu)效相關(guān)研究中的結(jié)構(gòu)參數(shù)化方法和所采用的建模技術(shù)。在結(jié)構(gòu)參數(shù)化方面，介紹了本研究室近期新提出的幾種結(jié)構(gòu)描述子：分子電性距

5、離矢量(MEDV)、分子電性作用矢量(MEIV)、廣義相關(guān)指數(shù)(GCI)、三維全息原子場作用矢量（3D-HoVAIF）的理論定義、計(jì)算方法、描述特點(diǎn)等。在建模方法中，詳細(xì)介紹了多元線性回歸、偏最小二乘回歸的原理和方法。
　　 本論文的第三章對氯苯、氯酚類、二苯并呋喃類、取代芳烴類等環(huán)境毒物以及咪唑類衍生物類典型抗艾滋病藥物的定量構(gòu)效相關(guān)研究的過程和結(jié)論進(jìn)行總結(jié)。
　　 本論文的第四章對本研究論文的整體進(jìn)行了一個(gè)概括性的總