M3受體拮抗劑的合成、活性及選擇性和QSAR及QSSR.pdf

1、目的：
　　慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一種嚴重危害呼吸道健康的疾病。目前臨床治療COPD主要采用以M3受體拮抗劑為首選的支氣管擴張藥，但因亞型選擇性（M3/M2）不高，表現(xiàn)出一定的副作用，設計高選擇性M3受體拮抗劑意義重大。本課題以具有莨菪烷結(jié)構(gòu)的COPD治療藥物噻托溴銨（S0）為先導，設計、合成系列新型3α-酰氧基莨菪烷衍生物，研究其對M3、M2受體

2、的拮抗活性及亞型選擇性（M3/M2）。通過建立定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR）、定量結(jié)構(gòu)-選擇性關(guān)系（Quantitative Structure Selectivity Relationship，QSSR）模型，為后續(xù)設計高活性、高亞型選擇性（M3/M2）的M3受體拮抗劑提供理論指導。
　　方法：
　　以3α-羥基莨菪烷（R0）為起始物

3、，經(jīng)酰化反應制備系列3α-酰氧基莨菪烷化合物（A系列）。分別選取含豐富M3、M2受體的豚鼠離體支氣管、左心房為活性測試樣本，以S0作對照，評價目標物對M3、M2受體的拮抗活性及亞型選擇性（M3/M2）。分別以目標物和課題組已有莨菪烷衍生物對M3受體的功能性拮抗參數(shù)pA2（M3）、亞型選擇性（M3/M2）參數(shù)ΔpA2（M3/M2）[pA2（M3）-pA2（M2）]為生測數(shù)據(jù)，建立QSAR（M3）和QSSR（M3/M2）模型，預測化合物對M

4、3受體的拮抗活性及亞型選擇性（M3/M2），并獲得結(jié)構(gòu)優(yōu)化提示。根據(jù)兩種模型，虛擬兩個P系列化合物的結(jié)構(gòu)，合成并藥理學研究，進一步驗證模型的有效性。
　　結(jié)果：
　　共合成15個新莨菪烷衍生物，其均對豚鼠離體支氣管（M3）、左心房（M2）產(chǎn)生拮抗作用，但活性均較S0低。在合成目標物中，A01對M3受體的拮抗活性最強[pA2（M3）=7.106]。10個目標物的亞型選擇性（M3/M2）明顯高于S0的選擇性。其中，A03的亞型選

5、擇性（M3/M2）最高[ΔpA2（M3/M2）=2.210]。QSAR（M3）模型的交叉驗證系數(shù)（q2）為0.646、非交叉驗證系數(shù)平方（r2）為0.997、標準誤（SE）為0.041、F值為490.621；QSSR（M3/M2）模型的q2、r2、SE、F值分別為0.614、0.998、0.048、644.805。用于驗證兩類模型的P06和P08，其pA2（M3）的實驗值與預測值的殘差分別為-0.019和0.095，ΔpA2（M3/M2

6、）的殘差分別為-0.038和-0.048。
　　結(jié)論：
　　本研究建立的QSAR（M3）和QSSR（M3/M2）模型有效，且具有較好的預測能力，深化了定性構(gòu)效關(guān)系及結(jié)構(gòu)-選擇性關(guān)系的研究。增加莨菪烷骨架上C-3α位酰氧基上羰基氧以及苯環(huán)上大π鍵的電子云密度，能提高化合物對M3受體的拮抗活性；增加苯環(huán)上酰氧基對位取代基的體積，會抑制配體-受體相互作用，使拮抗活性降低。但增加C-3α位酰氧基以及苯環(huán)的鄰、間位取代基的體積，則有利