計算機技術在天然產物結構和活性研究中的應用.pdf

1、結構和活性研究是天然產物研究的重點和難點。由于天然產物中成分復雜且作用機制不清楚，使得近年來天然產物在藥物研究中的地位有所下降。本論文將一些新的計算機技術引入到天然產物結構和活性的研究中，對天然產物的研究提供了有力的工具。
　　隨著核磁技術的發(fā)展，得到天然產物的平面結構較為容易，但是其絕對構型的確定一直是天然產物研究的難點。研究證明，很多手性化合物的活性與其手性息息相關，所以絕對構型的研究在藥物發(fā)現(xiàn)中具有重要作用。目前用于確定天然

2、產物絕對構型的方法有 X-射線單晶衍射，Mosher反應，結構衍生化，旋光，CD譜等方法，但是這些方法都有一定的局限性，X-射線單晶衍射需要化合物能夠形成單晶, Mosher反應和結構衍生化對化合物結構具有一定的要求，旋光和CD譜需要有已報道的類似物數(shù)據來進行比較，一些無法滿足以上條件的化合物其絕對構型的確定仍然面臨著困難。近年來通過量子化學計算來確定有機化合物絕對構型的方法已經成為一種可靠穩(wěn)定的方法。本論文中通過此方法來確定一些無法通

3、過以上方法確定構型的新天然產物的絕對構型。研究主要應用Gaussian軟件計算了8個新天然產物的圓二色光譜（ECDs）和旋光值，通過比較它們的計算值和實驗值，確定了這些新天然產物的絕對構型，并且總結了一些天然產物計算的規(guī)律，提出了天然柔性化合物和剛性化合物的不同算法，為以后天然產物絕對構型的確立提供了有力支持。
　　天然產物由于結構多樣性和具有與人類同樣的進化史而具有較好的活性，且毒副作用較小，由此天然產物一直是藥物發(fā)現(xiàn)中的主要來

4、源。但是作為天然產物主要來源的藥用植物由于成分復雜，且近年來研究表明藥用植物的治療作用一般都是通過多成分多靶點的作用網絡而起作用，所以如何從天然產物中發(fā)現(xiàn)活性較好的先導化合物以及闡述一個藥用植物的作用機理一直是天然產物研究的難點也是熱點，這也是中藥現(xiàn)代化的研究方向。本課題將最新的正向對接和反向對接技術引入了天然產物的研究。通過正向對接發(fā)現(xiàn)新的活性化合物是近年來發(fā)現(xiàn)先導化合物的重要方法，但是在天然產物的研究領域由于缺乏龐大的化合物庫而使得

5、此方法局限于合成化合物庫和組合化學庫。本研究中收集了組內分離得到的4000多個天然產物，并通過ISISBase軟件將其建立成一個天然產物數(shù)據庫，用于高通量篩選和計算機虛擬篩選。在本研究中通過正向對接技術篩選了建立的天然產物數(shù)據庫，并發(fā)現(xiàn)了一個作用于抗腫瘤靶點Bcl-2的天然活性小分子，通過分子水平實驗熒光偏振實驗和SPR實驗驗證發(fā)現(xiàn)此化合物具有較好的活性。在腫瘤細胞抑制活性的研究中發(fā)現(xiàn)此化合物對白血病細胞HL-60和K562具有較好的活

6、性，通過誘導細胞凋亡機制的研究，發(fā)現(xiàn)化合物對K562細胞的活性更好。在皮下接種了K562細胞的白血病動物模型中，化合物52同樣表現(xiàn)出一定的抑制活性。
　　通過反向對接技術可以預測一些活性天然產物的作用靶點，本研究將此技術結合生物技術應用于闡述藥用植物的作用機理。研究中通過反向對接平臺TarFisDock確定了兩種藥用植物假馬齒莧和金邊瑞香治療糖尿病的活性成分及作用靶標DPP-IV，并通過相似性搜索發(fā)現(xiàn)了多個DPP-IV抑制劑，為糖