以ATG或Fludarabine為基礎的非清髓性造血干細胞移植治療腫瘤性血液病的比較.pdf

1、既往腫瘤性血液病的治療主要以化療為主，但是化療只能暫時緩解患者的病情，很難獲得長期生存。隨著人們對血液病的認識，通過臨床及實驗研究，逐漸發(fā)展了造血干細胞移植技術。造血干細胞移植發(fā)展至今已有半個世紀，從傳統(tǒng)的清髓性移植發(fā)展至今的非清髓性造血干細胞移植(NST)，使得許多過去認為不能進行異基因造血干細胞移植的腫瘤性血液病得到了很好的治療。
　　1998年Slavin等首先應用非清髓性預處理的allo-HSCT治療了26例惡性血液病，均

2、獲得了完全或嵌合性植入及較好的移植物抗白血?。℅VL）效應，而且并發(fā)癥大大減少。自此，NST發(fā)展至今已有十年多的歷史，歐州骨髓移植組（EBMT）資料顯示，2007年的NST占allo-HSCT例數(shù)的36％。
　　NST主要是在預處理方案中采用減低放/化療劑量，同時加用強效免疫抑制劑如氟達拉濱或抗胸腺細胞球蛋白，抑制受者免疫反應，便于供者的細胞植入，同時通過植入的細胞所誘導的移植物抗白血病/抗腫瘤效應而清除受者體內(nèi)的腫瘤細胞，另一方

3、面，又能使受者各臟器的功能少受損害，以利于老年人及內(nèi)臟功能不佳者應用。
　　研究背景：
　　氟達拉濱（Flu）和抗胸腺細胞球蛋白（ATG），均屬于強效免疫抑制劑，常用于NST預處理中。有文獻報道Flu在移植后早期促進供者細胞植入，而ATG在移植后能夠降低aGVHD的發(fā)生。但對二者在NST移植的造血重建、GVHD、生存等方面尚無系統(tǒng)性比較。本研究采用兩種不同的非清髓預處理方案，以觀察二者在移植中及移植后的一些相關問題。

4、　　方法：
　　回顧性分析32例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者行同胞供者非清髓性造血干細胞移植的臨床資料。按照非清髓性預處理方案中的免疫抑制劑分成兩組即氟達拉濱（Flu）組（n=18）和抗胸腺細胞球蛋白（ATG）組（n=14），預處理方案均為Flu或ATG聯(lián)合減低化療強度的白消安/環(huán)磷酰胺（Bu/CTX），或者馬法蘭（Mel）。采用單純外周血造血干細胞移植或者骨髓聯(lián)合外周血造血干細胞移植；GVHD預防采用環(huán)孢菌素 A（CsA）聯(lián)合短程甲氨碟

5、呤（MTX）。ATG組在形成混合性嵌合體后進行供者淋巴細胞輸注（DLI）。移植100天內(nèi)GVHD的比較采用經(jīng)典的分類，移植100天后的分類按臨床特征的NIH新的分類標準。隨訪期中位24個月（3～137個月），對總生存率（OS）、復發(fā)率進行評估。患者按照Karnofsky評分標準評估移植后6個月、18個月、24個月的生存質量。
　　結果：
　?、?、造血重建：Flu組和ATG組白細胞達最低值分別為（0.09±0.08）×109/

6、L和（0.15±0.15）×109/L，PLT≥50×109/L的時間分別為（12.0±2.0）天和（19.5±1.5）天、輸注紅細胞量為（4.0±1.0）U和（5.5±1.5）U、輸注血小板的量為（6.4±1.0）U和（8.5±1.4） U，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。
　　②、血液學緩解：Flu組于移植后（50～80）（60±15）d均獲得血液學完全緩解；ATG組有1例原發(fā)病為原發(fā)性骨髓纖維化的受者表現(xiàn)為持續(xù)性血液學

7、進步，其余的受者移植后（30～60）d獲得血液學部分緩解，獲得血液學完全緩解的時間為（90～180）（135±45）d，兩組獲得血液學完全緩解時間的差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。
　?、?、嵌合體的轉變情況：Flu組的供者嵌合體達90%以上，移植后45d轉變?yōu)橥耆┱咔逗象w（FDC）；ATG組的供者嵌合體為50～80%，予DLI后（45～300）（135±105）d轉變?yōu)镕DC，兩組移植后轉變?yōu)镕DC時間的差異有統(tǒng)計學意義（P<

8、0.01）。
　?、?、血型的轉變：Flu組有12例ABO血型不合者在移植后（35～60）（40.5±15.5）d轉變?yōu)楣┱哐?，ATG組有8例ABO血型不合者在移植后（45～300）（85.5±20.5） d轉變?yōu)楣┱哐?，兩組ABO血型不合者在移植后轉變?yōu)楣┱哐偷臅r間的差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。
　　⑤、GVHD發(fā)生情況：移植后100d內(nèi)發(fā)生GVHD情況：Ⅰ～Ⅱ度aGVHD：Flu組6例（33.3%），ATG組3

9、例（21.4%）；Ⅲ～Ⅳ度 aGVHD：ATG組未見，F(xiàn)lu組有1例（5.5%），兩組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。按照新的NIH標準移植100d后GVHD觀察：ATG組遲發(fā)aGVHD4例（28.5%）、重疊綜合征2例（14.2%）、經(jīng)典cGVHD2例（14.2%）；Flu組5例（27.7%）aGVHD，其中持續(xù)性2例、復發(fā)2例、遲發(fā)1例，重疊綜合征3例（16.7%）、經(jīng)典cGVHD4例（22.2%）。移植100d后aGVHD發(fā)生率

10、兩組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），兩組cGVHD特征的重疊綜合征及經(jīng)典的cGVHD Flu組高于 ATG組，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組移植100d后 GVHD累及口腔者Flu組7例（38.9%），ATG組3例（21.4%），兩組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。
　?、?、生存隨訪：中位隨訪期24（3～137）個月，ATG組死亡6例（42.8%），其中2例（14.2%）與原發(fā)病的復發(fā)有關，4例（28.5%）與DL

11、I后治療難以控制的GVHD并發(fā)的肺部細菌、曲霉菌感染、巨細胞病毒感染間質肺炎有關；Flu組死亡4例（22.2%），2例（11.1%）與原發(fā)病的復發(fā)有關，2例（11.1%）與在治療GVHD過程中并發(fā)的肺部曲霉菌感染有關。ATG組復發(fā)者均未發(fā)生GVHD，F(xiàn)lu組復發(fā)者1例未發(fā)生GVHD，1例為持續(xù)性aGVHD。死于治療GVHD過程并發(fā)感染者，ATG組高于Flu組，但兩組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。在24個月的隨訪期內(nèi)，F(xiàn)lu組的OS（

12、77.7%）高于ATG組（57.1%），但兩組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；Flu組有4例復發(fā)（22.2%），ATG組有3例復發(fā)（21.4%），兩組復發(fā)率相當。
　　⑦、生存質量Karnofsky評分：ATG組和Flu組，移植后6個月評分分別為（75.6±14.6）分和（78.5±16.5）分，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；18個月和24個月的評分分別為（65.6±15.6）分、（80.5±17.5）分和（60.6±1

13、5.6）分、（82.5±17.5）分，F(xiàn)lu組高于ATG組（P＜0.05）；ATG組18個月和24個月評分顯著低于6個月評分（p<0.05），而18個月和24個月差異無統(tǒng)計學意義（p>0.05）；Flu組在3個時間點的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。
　　結論：
　　以氟達拉濱（Flu）為基礎的非清髓預處理方案，移植后患者造血重建快、成分血輸注量少、供者細胞植入快、生存質量高。移植100d內(nèi)，F(xiàn)lu組aGVHD發(fā)生率高于