多沙唑嗪及阿夫唑嗪對(duì)映體的心血管藥理作用的研究.pdf

1、目的:觀察(-)doxazosin[(-)Dox]、(+)doxazosin[(+)Dox]、(-)alfuzosin[(-)Alf]及(+)alfuzosin[(+)Alf]對(duì)功能性α1受體亞型有無(wú)選擇性阻斷作用,并進(jìn)一步分析上述對(duì)映體藥物對(duì)大鼠離體左心房收縮力的影響及相關(guān)的受體機(jī)制。
　　 方法:制備小鼠離體胸主動(dòng)脈、大鼠脾條及輸精管標(biāo)本。對(duì)于胸主動(dòng)脈標(biāo)本,建立苯腎上腺素(phenylephrine,Phe)誘發(fā)收縮反應(yīng)的累

2、積量效曲線(xiàn),對(duì)于大鼠脾條及輸精管標(biāo)本,建立去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)誘發(fā)收縮反應(yīng)的累積量效曲線(xiàn)。觀察不同濃度(-)Dox、(+)Dox、(-)Alf和(+)Alf對(duì)Phe或NA誘發(fā)離體小鼠胸主動(dòng)脈、大鼠脾條及輸精管標(biāo)本收縮反應(yīng)的影響,計(jì)算pKB值。制備大鼠離體左心房肌標(biāo)本,分別累積給予3、10、30μmol·L-1濃度的(-)Dox、(+)Dox、(-)Alf和(+)Alf,觀察藥物對(duì)大鼠心肌收縮力的影響。

3、　　 結(jié)果:
　　 1、(-)Dox、(+)Dox、(-)Alf和(+)Alf對(duì)Phe誘發(fā)小鼠胸主動(dòng)脈收縮反應(yīng)的影響：
　　 Phe(0.0001～100μmol·L-1)誘發(fā)小鼠胸主動(dòng)脈產(chǎn)生濃度依賴(lài)性收縮反應(yīng)。在溶媒對(duì)照組中,3次Phe累積量效曲線(xiàn)的Emax和EC50值組間比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。給予0.01μmol·L-1、0.1μmol·L-1的(-)Dox或(-)Alf后,隨著阻斷劑濃度增加,Phe量

4、效曲線(xiàn)平行右移,Emax值不變(P＞0.05),Schild plot分析結(jié)果表明(-)Dox及(-)Alf競(jìng)爭(zhēng)性拮抗Phe收縮血管的作用。給予0.001μmol·L-1、0.01μmol·L-1的(+)Dox或0.01μmol·L-1、0.1μmol·L-1的(+)Alf后,隨阻斷劑濃度增加,Phe量效曲線(xiàn)右移,Schild plot分析結(jié)果表明(+)Dox及(+)Alf非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗Phe收縮血管的作用。此外(+)Dox的pKB值9.

5、268顯著大于(-)Dox的pKB值8.452(P＜0.01);(-)Alf的pKB值與(+)Alf相比,無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。
　　 2、(-)Dox、(+)Dox、(-)Alf和(+)Alf對(duì)NA誘發(fā)大鼠脾條收縮反應(yīng)的影響：
　　 NA(0.01～1000μmol·L-1)誘發(fā)大鼠脾條產(chǎn)生濃度依賴(lài)性收縮反應(yīng)。在溶媒對(duì)照組中,3次NA累積量效曲線(xiàn)的Emax和EC50值組間比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。給予0

6、.03μmol·L-1、0.3μmol·L-1的(-)Dox后,隨著阻斷劑濃度增加,NA量效曲線(xiàn)平行右移,Emax值不變(P＞0.05),Schild plot分析結(jié)果表明(-)Dox競(jìng)爭(zhēng)性拮抗NA收縮脾條的作用。給予0.003μmol·L-1、0.03μmol·L-1的(+)Dox或0.03μmol·L-1、0.3μmol·L-1的(-)Alf或(+)Alf后,隨阻斷劑濃度增加,NA量效曲線(xiàn)右移,Schild plot分析結(jié)果表明(+

7、)Dox、(-)Alf和(+)Alf非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗NA收縮脾條的作用。此外(+)Dox的pKB值8.678顯著大于(-)Dox的pKB值7.750(P＜0.01);(-)Alf的pKB值與(+)Alf相比,無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。
　　 3、(-)Dox、(+)Dox、(-)Alf和(+)Alf對(duì)NA誘發(fā)大鼠輸精管收縮反應(yīng)的影響：
　　 NA(0.01～1000μmol·L-1)誘發(fā)大鼠輸精管產(chǎn)生濃度依賴(lài)性收縮反應(yīng)。

8、在溶媒對(duì)照組中,3次NA累積量效曲線(xiàn)的Emax和EC50值組間比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。給予0.01μmol·L-1、0.1μmol·L-1的(+)Dox或0.1μmol·L-1、1μmol·L-1的(-)Alf后,隨著阻斷劑濃度增加,NA量效曲線(xiàn)平行右移,Emax值不變(P＞0.05),Schild plot分析結(jié)果表明(+)Dox及(-)Alf競(jìng)爭(zhēng)性拮抗NA收縮輸精管的作用。給予0.1μmol·L-1、1μmol·L-1的(

9、-)Dox或(+)Alf后,隨阻斷劑濃度增加,NA量效曲線(xiàn)右移,Schild plot分析結(jié)果表明(-)Dox和(+)Alf非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗NA收縮輸精管的作用。此外(+)Dox的pKB值7.748顯著大于(-)Dox的pKB值6.963(P＜0.01);(-)Alf的PKB值與(+)Alf相比,無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。
　　 4、(-)Dox、(+)Dox、(-)Alf和(+)Alf對(duì)大鼠離體左心房收縮力的影響：
　　

10、 溶媒對(duì)照組和各給藥組左心房心肌收縮力的藥前值無(wú)顯著性差異,溶媒對(duì)大鼠離體左心房心肌收縮力無(wú)顯著影響(P＞0.05)。(-)Dox(3、10、30μmol·L-1)顯著增強(qiáng)大鼠離體左心房心肌收縮力,并具有濃度依賴(lài)關(guān)系;各濃度(-)Dox的增強(qiáng)百分率分別為(14.55±19.61)％、(47.11±36.82)％和(72.46±31.23)％(P＜0.01)。(+)Dox(3、10、30μmol·L-1)顯著降低大鼠離體左心房心肌收縮力

11、,抑制百分率分別為(-15.93±13.13)％、(-38.05±22.04)％和(-58.82±52.00)％(P＜0.01)。(-)Alf及(+)Alf(3、10、30μmol·L-1)對(duì)大鼠離體左心房心肌收縮力均無(wú)顯著影響(P＞0.05)。
　　 結(jié)論:
　　 1、多沙唑嗪和阿夫唑嗪的各對(duì)映體對(duì)功能性α1受體亞型具有選擇性作用,各對(duì)映體對(duì)α1D受體的阻斷作用最強(qiáng)。
　　 2、右旋多沙唑嗪對(duì)α1A、α1B和α