CYP2C19基因多態(tài)性對心血管病人的氯吡格雷藥代動力學、藥效學的影響.pdf

1、研究背景:
　　氯吡格雷是一種由二磷酸腺苷受體介導的血小板聚集率抑制劑，可用于防治心肌梗死、缺血性腦血栓、閉塞性脈管炎、動脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的并發(fā)癥，在經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneoμs coronary intervention,PCI)術后的應用中，可顯著的降低支架血栓的發(fā)生率，目前已做為PCI術后標準抗血小板治療的重要藥物之一。
　　但是，使用氯吡格雷進行長期治療的患者有時會再次的發(fā)生急性冠脈綜合征(

2、acute coronary syndrome，ACS)，嚴重的甚至危機生命。經大量研究證明這是由于氯吡格雷介導的血小板聚集抑制率(inhibition of platelet activation，IPA)存在個體差異所導致的。在常規(guī)的治療中，部分的患者在使用氯吡格雷后，并不能達到預期的抗血小板的藥效，這種對氯吡格雷表現(xiàn)出無應答(Clopidogrellow-response，CNR)或低應答(Clopidogrellow-respo

3、nder，CLR)的現(xiàn)象統(tǒng)稱為氯吡格雷抵抗(Clopidogrel resistance，CR)。臨床調查中，約有25％的患者會出現(xiàn)氯吡格雷抗血小板治療不足的現(xiàn)象，因而導致ACS事件再發(fā)的增加。因此，近年來，對氯吡格雷反應存在個體差異的研究受到越來越多的關注。
　　氯吡格雷作為前藥本身并沒有抗凝作用，經過細胞色素P450(Cytochrome P450，CYP)代謝后轉化成為活性代謝物，才能產生血小板抑制效應。氯吡格雷在體內的作用

4、過程中，主要經CYP2C19代謝，受CYP2C19基因多態(tài)性影響較大，目前研究最熱門的是CYP2C19*2、CYP2C19*3變異等位基因，其中75％～85％的弱代謝者存在CYP2C19*2變異等位基因，這種變異是681G＞A單核苷酸多態(tài)性(single nμcleotide polymorphisms，SNP)，在亞洲人中的發(fā)生率高達30％。CYP2C19*3變異為636G＞ASNP，在亞洲人群中發(fā)生率較低，為5％。CYP2C19*2

5、，*3變異會提前中止蛋白質轉錄和氨基酸212位的編碼，任一位點變異均會導致生成無代謝活性的蛋白質，產生弱代謝表型。鑒于CYP2C19的弱代謝表型在亞洲人群中發(fā)生率較高，我們有必要比較研究CYP2C19基因多態(tài)性對氯吡格雷的藥動學和藥效學的影響，有助于臨床上個體化用藥方案的制定。
　　目的:
　　研究CYP2C19基因多態(tài)性分布對氯吡格雷藥動學、藥效學的影響，探討氯吡格雷體內代謝特點及CR的發(fā)生機制，為氯吡格雷的個體化用藥提供

6、一定的理論依據。
　　材料與方法:
　　1.研究對象和標本收集
　　我們征集了59例臨床上的冠心病患者，在確認住院前未有服用過氯吡格雷且臨床上首次用藥均為75mg的前提下，分別于藥前(0h)及用藥后2h、8h采集血液2ml，血液采集后迅速地作分裝、離心分離和-20e冷凍保存處理，以便后續(xù)實驗進行。本次研究方案得到鄭州大學醫(yī)學倫理委員會認可。
　　2.觀察指標
　　分別觀察以下指標:①HPlC-MS-MS法測

7、定即時的氯吡格雷血藥濃度并計算氯吡格雷在患者體內的血漿清除率CL做為藥動學觀察指標;②應用基因芯片技術確定CYP2C19基因型，分為強代謝組(homEM)，中代謝型(hetEM)和弱代謝型(PM)3組;③比濁法測定不同采血點的血小板聚集率作為藥效學指標。
　　統(tǒng)計學處理
　　運用SPSS17.0統(tǒng)計軟件作統(tǒng)計學處理，采用mean±SD進行數(shù)據處理。相關性分析采用Pearson相關分析，以α=0.05為檢驗水準。
　　結

8、果:
　　1.CYP2C19基因多態(tài)性對氯吡格雷藥動學的影響
　　HPlC-MS-MS檢測結果顯示:弱代謝組(PM)的氯吡格雷血漿清除率(CL)濃度明顯小于中代謝組和強代謝組。(p＜0.01)
　　2.CYP2C19基因多態(tài)性對氯吡格雷藥效學的影響
　　相比較強、中代謝組，弱代謝組的剩余血小板抑制率(residμal platelet reactivity，RPR)較小(P＜0.02)
　　結論: