類質同晶甾體化合物的分離過程研究.pdf

1、11α-羥基16α,17α-環(huán)氧黃體酮(簡稱HEP)是一種重要的激素藥物中間體。工業(yè)上，HEP通過微生物轉化16α,17α-環(huán)氧黃體酮(簡稱EP)制得，過程轉化率約為40-45％。為解決工業(yè)生產中存在的HEP和EP分離難、收率低、產品質量不穩(wěn)定等問題，本文對HEP和EP的分離工藝進行了系統(tǒng)的研究，建立了將萃取與溶析結晶耦合的“萃取溶析結晶”工藝，以及“浸取-結晶”和“浸取-吸附”集成的分離新工藝，并成功應用于HEP和EP的分離純化。

2、 ⑴根據HEP和EP分子與晶體結構的相似性，提出了HEP和EP在溶液結晶過程中形成了固體溶液型混晶的假設。通過設計實驗制備出了不同質量比的HEP/EP混晶產品，并采用XRD、DSC以及HPLC等表征手段證明了該假設的正確性。從而說明結晶法分離純化HEP和EP必須靠多級結晶完成。 ⑵測定了HEP和EP在8種純溶劑和不同組成的甲苯-氯仿混合溶劑中的溶解度；研究了溶液熱力學，特別是EP和HEP相對溶解度對于結晶純化HEP的影響。發(fā)

3、現同一溶劑中，EP相對于HEP的溶解度越大，結晶所得HEP純度越高，氯仿-甲苯混合溶劑最適合HEP的分離純化。 ⑶對開發(fā)新型分離HEP和EP工藝進行了探索性的研究。提出將萃取分離與溶析結晶分離相耦合的萃取溶析結晶技術并成功應用于HEP和EP的分離。進而研究了對原料進行浸取分離的預處理方式，將浸取過程與溶析-蒸發(fā)結晶過程組合，通過一次浸取預處理，再兩次重結晶實現了HEP的分離純化，該工藝較工廠分離工藝減少兩次溶解，兩次結晶和一次過

4、濾操作，節(jié)約成本25～30％左右。 ⑷對經過浸取分離預處理后的原料，經溶劑溶解后進行吸附分離的浸取-吸附分離工藝過程首次進行了系統(tǒng)研究和優(yōu)化。對吸附分離過程進行了系統(tǒng)的研究和優(yōu)化。根據溶解度數據以及溶解度參數等理論，選擇甲醇作為溶劑，氯仿作為洗脫劑，非極性大孔吸附樹脂為吸附劑的吸附過程來實現HEP和EP的分離。通過吸附熱力學與動力學數據的測定和關聯，篩選樹脂，優(yōu)化了工藝條件；采用固定床吸附實現了HEP和EP的分離。吸附分離與原料