纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯降血壓和抑制心血管重構及機制研究.pdf

1、研究背景:高血壓是危害人類健康的常見疾病，能引起心、腎、腦、視網(wǎng)膜等多組織器官損傷。心血管重構是高血壓疾病常見的適應性反應。心肌重構包括心肌細胞肥大、心肌纖維化以及心肌細胞凋亡，是引起心功能失代償進而導致慢性心力衰竭的重要因素；血管重構是血管為適應內外環(huán)境變化而發(fā)生的結構和功能改變，涉及細胞增殖、肥大、凋亡、細胞遷移、細胞外基質產(chǎn)生等一系列血管壁細胞生物學變化，是高血壓疾病惡化的重要病理基礎。
　　 纈沙坦為強效血管緊張素Ⅱ1型

2、受體拮抗藥(ARB)，目前已成為治療高血壓的一線藥。然而，纈沙坦口服生物利用度低(25％)，且個體差異較大。因此，對其進行結構改造，提高其在腸道的吸收率具有重要意義。根據(jù)前體藥物設計，已成功將纈沙坦結構改造成為一系列化合物，經(jīng)藥代動力學篩選發(fā)現(xiàn)在這些化合物中纈沙坦甘氨酸乙酯(Valsartan Ethyl Ester，VSTGEt)具有生物活性，且其吸收率比纈沙坦要高約6倍。本實驗將比較VSTGEt與纈沙坦的降壓與抑制心血管重構的作用。

3、
　　 已知纈沙坦降壓作用機制是通過阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)而發(fā)揮作用。文獻報道，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)能激動突觸前膜血管緊張素Ⅱ受體，抑制降鈣素基因相關肽(CGRP)釋放。CGRP是辣椒素敏感的感覺神經(jīng)遞質，具有強效舒血管效應與抑制血管重構作用。因此，本實驗將在比較纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯降血壓和抑制心血管重構的基礎上，并探討其作用是否與調節(jié)CGRP有關。
　　 研究方法:50只雄性自發(fā)性高血壓大鼠(SHR

4、)，16周齡，適應性飼養(yǎng)2周后隨機分成6組。(1)SHR模型組(n=6)；(2)溶媒組(n=6)；(3)纈沙坦低劑量組(10 mg/kg/day，n=9)；(4)纈沙坦高劑量組(30 mg/kg/day，n=9)組；(5)纈沙坦甘氨酸乙酯低劑量組(10 mg/kg/day，n=10)；(6)纈沙坦甘氨酸乙酯高劑量組(30 mg/kg/day，n=10)。正常雄性Wistar大鼠(16周齡，n=8)作為正常血壓對照。動物每周稱重，以調整給

5、藥量。
　　 大鼠血壓用無創(chuàng)尾動脈血壓儀檢測。26周時超聲心動圖分析心室壁厚度。實驗結束時，動物麻醉后取心肌、胸主動脈、背根神經(jīng)節(jié)、以及腸系膜上動脈。HE染色法和Masson染色檢測大鼠心肌和血管重構和纖維化；Real time PCR檢測大鼠心肌組織中CollagenⅠ、CollagenⅢ mRNA以及背根神經(jīng)節(jié)中CGRP mRNA表達；免疫組織化學方法檢測大鼠腸系膜上動脈CGRP表達；放射免疫法檢測血漿CGRP濃度。

6、　　 結果:動物經(jīng)藥物治療8周后，能顯著降低SHR的血壓與抑制心血管重構：(1)纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯顯著降低血壓，且呈劑量依賴趨勢，但兩種藥物相比并無顯著性差異；(2)纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯顯著改善左室后壁厚度和室間隔厚度，并呈劑量依賴趨勢，纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯對心室壁厚度作用兩組間無顯著性差異；(3)纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯兩個劑量均顯著性減少左心室重量，并呈劑量依賴趨勢，但纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯對心室重量的影響兩種藥物

7、相比沒有顯著性差異；(4)纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯顯著抑制心肌細胞肥大，減輕心肌炎癥反應，抑制胸主動脈和腸系膜上動脈肥厚，且呈劑量依賴趨勢，但纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯的作用相比，并無顯著性差異；(5)纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯顯著減輕心肌間質和腸系膜上動脈纖維化，其作用呈劑量依賴趨勢，但纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯的作用無顯著性差異；(6)纈沙坦與纈沙坦甘氨酸乙酯顯著上調血漿CGRP濃度，上調背根神經(jīng)節(jié)CGRP mRNA表達以及腸系膜上動脈C