負性共刺激分子TIM-3在人非小細胞肺癌T細胞和MDSCs上的表達及意義.pdf

1、腫瘤是一個包含有腫瘤細胞、浸潤的免疫細胞與間質細胞，以及微環(huán)境中一系列分子組成的生態(tài)系統(tǒng)。在腫瘤微環(huán)境中，浸潤的免疫細胞是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。效應T細胞、調節(jié)性T細胞、無能T細胞、耗竭性T細胞、巨噬細胞、粒細胞和髓系來源抑制細胞（MDSC）等免疫細胞的浸潤在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮不同的作用，影響著腫瘤進展的全過程。
　　近年對腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫逃逸機制的深入研究發(fā)現，一組介導免疫調節(jié)的重要負性共刺激分子——免疫卡控點（immu

2、ne checkpoints），如負性 B7家族分子、CTLA-4和TIM-3等，異常表達在一系列腫瘤組織和/或浸潤的免疫細胞，參與腫瘤免疫逃逸，并與腫瘤臨床病理和預后密切相關，是構成腫瘤微環(huán)境的重要成分。
　　TIM-3，T細胞免疫球蛋白粘蛋白分子（T cell immunoglobulin-and mucin-domain-containing molecules，TIM）家族的一員，主要表達在分化成熟的Th1細胞，細胞毒性C

3、D8+T細胞、單核細胞、樹突狀細胞等，也被認為是應答性CD8+T細胞耗竭/功能障礙的重要標志性分子之一，而其在腫瘤免疫中的作用則正越來越受到關注。
　　腫瘤發(fā)展的不同階段，腫瘤微環(huán)境浸潤的 T淋巴細胞亞群和抑制性免疫細胞（如MDSC）借助其表達的負性共刺激分子/免疫卡控點介導抗腫瘤的免疫應答和腫瘤免疫逃逸。深入探討負性共刺激分子TIM-3在腫瘤浸潤T淋巴細胞（TIL）和髓系來源抑制細胞（MDSC）的表達特征、與臨床的相關性及其參與

4、腫瘤免疫逃逸的機制可為以干預TIM-3信號為基礎的腫瘤免疫治療提供新的理論基礎和靶點。
　　【目的】探討負性共刺激分子TIM-3在人非小細胞肺癌T細胞和髓系來源抑制細胞（MDSC）上的表達及其臨床意義。
　　【方法】收集51例手術切除的診斷明確的非小細胞肺癌（NSCLC）病人癌組織及癌旁組織，采用消化液消化和機械研磨的方法獲取單細胞懸液，經淋巴細胞分層液分離，經免疫熒光標記和流式細胞儀分析檢測TIM-3在腫瘤浸潤T淋巴細胞和

5、MDSC的表達。同時采集同一患者和健康志愿者外周血，進行免疫熒光標記并溶血，經流式細胞儀分析檢測TIM-3在外周血T淋巴細胞和MDSC的表達。分析TIM-3在非小細胞肺癌患者T細胞的表達與患者臨床病理因素之間的相關性。
　　【結果】（1）與癌旁正常組織浸潤淋巴細胞和外周血T細胞相比，非小細胞肺癌患者腫瘤組織浸潤淋巴細胞（TILs）表面TIM-3的表達明顯上調；（2）統(tǒng)計學分析顯示，TIM-3分子在 NSCLC患者腫瘤組織浸潤CD4

6、+T淋巴細胞的表達與淋巴結轉移及患者分期有關；（3）與健康對照組相比，非小細胞肺癌患者外周血MDSC高表達負性共刺激分子TIM-3；與癌旁組織相比，TIM-3在同一患者腫瘤組織的表達也明顯上調。
　　【結論】TIM-3在非小細胞肺癌患者腫瘤浸潤CD4+和CD8+T淋巴細胞上有較高的表達，并且其在非小細胞肺癌腫瘤浸潤CD4+T細胞的表達與腫瘤的淋巴結轉移及患者分期有關。非小細胞肺癌患者外周血和腫瘤組織MDSC也表達負性共刺激分子 T