異煙肼緩釋微球的制備與評價研究.pdf

1、本文以異煙肼(isoniazid，IN)為模型藥物，以聚乳酸(polylactic acid，PLA)為主要載體，制備了IN緩釋微球，以用于肺結核的介入治療，使藥物在病灶部位緩慢釋放，在較長時間內維持有效的治療濃度，提高治療療效，減少副作用。
　　 本文分別制備了異煙肼-聚乳酸微球(isoniazid-po lylactic acid-microspheres，IN-PLA-MS)，異煙肼-殼聚糖-聚乳酸復合微球(isoniaz

2、id-chitosan-polylacticacid-micro spheres，IN-CTS-PLA-MS)，對微球進行了表征，考察了微球體外釋藥特征，并考察了IN-PLA-MS在大鼠肺部釋藥特性。
　　 首先確立了高效液相色譜法(high-performance liquid chromatography，HPLC)檢測IN;測定了IN在水中以及PBS中的平衡溶解度、在正辛醇-水體系中的油/水分配系數(shù)，考察了IN光、濕、熱、

3、酸堿穩(wěn)定性。結果表明，HPLC法分析方法靈敏度高，重現(xiàn)性好，符合樣品分析要求。IN對光、濕、熱三個因素相對穩(wěn)定，在pH分別為3、5、7、9、11溶液24 h內保持相對穩(wěn)定。
　　 然后采用油包固體(solid in oil，S/O)噴霧干燥法制備了IN-PLA-MS。對微球的微觀形態(tài)、粒徑分布、熱力學參數(shù)、體外釋放等進行了考察，結果表明微球形態(tài)圓整，無粘連，表面光滑無明顯孔隙，平均粒徑為5.62μm。微球包封率為(89.32±1

4、.21)％，載藥量為(5.43±0.26)％。體外釋放中23 d累積釋放藥物70％，其中1h內釋放藥物13％，無明顯突釋。為了進一步提高微球的載藥量，制備了IN-CTS-PLA-MS。結果表明，微球平均粒徑為4.64μm，載藥量為(17.76±1.42)％，與IN-PLA-MS相比，提高了3.3倍;包封率為(81.48±2.37)％，7d藥物釋放完全。
　　 最后，以IN-PLA-MS為研究對象，考察了微球在大鼠肺部的釋藥特點。

5、采用液質聯(lián)用(high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS)的定量分析方法對肺灌洗液藥物濃度進行了測定。結果顯示微球在體內緩釋效果良好，給藥后的1d到14d，肺部藥物濃度保持基本恒定，之后緩慢下降，28 d肺內藥物濃度為32.71 ng·mL-1，仍高于IN的最低抑菌濃度(minimum inhibitoryconcentration,