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文檔簡介
1、[目的]
1.研究藥物代謝、藥物轉運酶及相關基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)基因型在初治急性髓系白血病(AML)患者中的分布。
2.分析初治AML患者中每個SNP位點基因型在誘導緩解、難治、復發(fā)和生存等預后中的差別。
3.篩選出與初治AML患者誘導達到完全緩解(CR)、難治、復發(fā)和生存等預后密切相關的SNP位點及相關因素。
[方法]
收集初治急性髓系白血病患者標本共計1
2、13例,采用SNP分型系統(tǒng)對藥物代謝酶相關基因(CYP2D6,CYP1A1,CYP2C19,CYP3A5,POR,NAT2,LIGT1A1,DPYD,GSTA1,GSTO1,GSTO2,GSTP1)和藥物轉運酶(ABCB1,SLC22A1)共14個基因的SNP進行基因分型。統(tǒng)計AML患者SNP位點基因型和等位基因的發(fā)生頻率,采用邏輯回歸分析SNP位點基因型間患者誘導治療達到CR,難治白血病發(fā)生及AML復發(fā)的獨立影響因素。應用Kaplan
3、—Meier進行生存分析,組間比較應用Log-Rank。生存預后的危險因素分析應用COX比例風險模型。
[結果]
1.除CYP2D6基因SNP的頻率分布不符合Hardy-Weinberg平衡定律外,其余基因SNP位點均符合該平衡定律。
2.CYP2D6,GSTO2和NAT2的SNP位點是影響第一療程誘導達到完全緩解的獨立影響因素。有利因素包括具有NAT2純合子AA或雜合子AG(RR=2.73,P
4、=0.039)和GSTO2雜合子TC(RR=3.55,P=0.006)。不利因素為具有CYP2D6雜合子AG(RR=0.31,P=0.03)。
3.CYP3A5和POR的SNP位點,染色體核型和第一次化療誘導治療情況均為兩療程內達到誘導緩解的獨立影響因素。有利因素包括具有POR雜合子CT(RR=13.38,P=0.006);第一次誘導化療應用三聯(lián)化療方案(RR=8.78,P=0.006);不利因素包括具有CYP3A5純合子
5、AA(RR=0.067,P=0.012)和高危核型(RR=0.031,P=0.004)。
4.ABCB1的SNP位點和年齡是影響難治和復發(fā)的重要因素。ABCB1的純合子TT是減少難治(RR=0.079,P=0.027)和復發(fā)(RR=0.077,P=0.025)發(fā)生的獨立性保護因素。年齡超過40歲能增加難治性白血病的發(fā)生風險(RR=3.41,P=0.027),但是與復發(fā)無相關性。
5.POR、GSTP1及CYP
6、3A5的SNP位點,吸煙史,染色體核型,性別和造血干細胞移植的應用是影響生存預后的重要因素。總體生存預后較差的獨立危險因素包括具有吸煙史(RR=2.50,P=0.018)與具有POR TT純合子(RR=2.62,P=0.049)。無病生存預后較差的獨立危險因素包括具有GSTP1的純合子GG(RR=11.50,P=0.006);CYP3A5的純合子AA(RR=3.05,P=0.011),高危核型(RR=9.41,P=0.001)和男性患者
7、(RR=2.50,P=0.019)?;颊咝性煅杉毎浦矠榭傮w生存(RR=0.24,P=0.018)和無病生存(RR=0.11,P=0.000)預后較好的保護性因素。
6.NAT2、CYP3A5及ABCB1的SNP位點,年齡和染色體核型是影響化療生存預后的重要因素。NAT2純合子AA或雜合子AG是影響化療總體生存的獨立保護性因素(RR=0.34,P=0.043)?;煙o病生存預后較差的獨立危險因素包括CYP3A5純合子AA
8、基因型(RR=2.74,P=0.022),年齡超過40歲(RR=2.61,P=0.006)及高危核型(RR=6.17,P=0.007);預后較好的保護性因素包括ABCB1純合子TT基因型(RR=0.19,P=0.031),NAT2的純合子AA或雜合子AG基因型(RR=0.45,P=0.048)。
7.未發(fā)現(xiàn)CYP1A1,CYP2C19,UGT1A1,DPYD,GSTA,GST01,SLC22A1共7個位點與初治AML的誘導
9、緩解,難治,復發(fā)及預后等結局存在相關性。
[結論]
CYP2D6,GSTO2,NAT2,CYP3A5,POR,ABCB1,GSTP1等7個位點與初治AML的緩解,難治,復發(fā)及預后相關。影響誘導達到完全緩解的獨立因素包括CYP2D6,GSTO2,NAT2,CYP3A5和POR的SNP位點,染色體核型和第一次誘導治療方案。難治性白血病發(fā)生的獨立影響因素為年齡和ABCB1的SNP位點;白血病復發(fā)發(fā)生的獨立危險因素為
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