SUMO化修飾降低人β-arrestin 2對(duì)IL-1r-TRAF6信號(hào)通路的抑制作用.pdf

1、β-arrestins(β-arrestin1和β-arrestin2)作為一類(lèi)十分重要的接頭蛋白或信號(hào)傳遞分子，廣泛參與調(diào)控細(xì)胞表面受體的脫敏、轉(zhuǎn)運(yùn)以及信號(hào)傳導(dǎo)。β-arrestins能夠被多種翻譯后修飾調(diào)控，如磷酸化、泛素化和S-亞硝基化等。通常情況下，這些修飾的發(fā)生與β-arrestins介導(dǎo)的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的內(nèi)化、轉(zhuǎn)運(yùn)以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程密切相關(guān)。此外，β-arrestins能夠直接與TRAF6結(jié)合，抑制TRAF6的寡

2、聚化和自身泛素化進(jìn)而抑制TRAF6介導(dǎo)的NF-κB和AP-1的活化。
　　蛋白質(zhì)的SUMO化修飾是一種細(xì)胞內(nèi)廣泛存在且具有重要功能的翻譯后修飾，在調(diào)節(jié)蛋白的定位、活性及蛋白與蛋白之間的相互作用等方面發(fā)揮著重要作用。與蛋白質(zhì)的泛素化修飾類(lèi)似，SUMO化修飾也是可逆的，介導(dǎo)去SUMO化過(guò)程的是一類(lèi)被稱(chēng)為SENP的SUMO特異性蛋白酶。已有研究證明牛β-arrestin2能夠發(fā)生SUMO化修飾，其SUMO化修飾位點(diǎn)Lys-400位于牛β

3、-arrestin2的C-末尾(C-tail)。由于C-末尾主要功能是介導(dǎo)GPCR的內(nèi)吞，因此，SUMO化修飾被證明可以促進(jìn)牛β-arrestin2介導(dǎo)的β2-腎上腺素受體(β2AR)的內(nèi)化。在本研究中，我們證明人或鼠β-arrestin2也能夠發(fā)生SUMO化修飾，但人β-arrestin2主要的SUMO化修飾位點(diǎn)是Lys-295而不是Lys-400。我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SUMO化修飾能夠降低人β-arrestin2對(duì)TRAF6寡聚化和自

4、身泛素化的抑制作用，從而促進(jìn)TRAF6介導(dǎo)的NF-κB和AP-1的活化。此外，我們還發(fā)現(xiàn)SUMO特異性蛋白酶SENP1能夠去SUMO化β-arrestin2，增強(qiáng)β-arrestin2對(duì)TRAF6的抑制作用。有關(guān)機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)SUMO化修飾能夠減弱β-arrestin2與TRAF6之間的結(jié)合，從而促進(jìn)TRAF6的寡聚化和自身泛素化，并進(jìn)一步活化TRAF6介導(dǎo)的IL-1R-TRAF6信號(hào)通路。本研究揭示了一種β-arrestin2調(diào)控TR