2型糖尿病患者早期口服藥強化治療方案

1、2型糖尿病患者早期口服藥強化治療方案,于 淼 教授北京協(xié)和醫(yī)院,SACN.GLI.16.05.1633,目 錄,中國2型糖尿病現(xiàn)狀及特點,早期強化治療的意義,,,,高患病率及未診斷率，低診療率及達標率,糖尿病的“三率”偏低,Xu Y, et al. JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-59.,知曉率，治療率，控制率僅分別為30.1%，25.8%，39.7%,近65%的T2DM患者HbA1

2、c未達標,*2009-2011年，中華醫(yī)學會糖尿病學分會“2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況調查”,7%≤HbA1c<8%,8%≤HbA1c<9%,HbA1c≥9%,HbA1c達標標準：HbA1c<7.0%,不達標64.72%,,糖尿病死亡率逐年下降，預期壽命更長,中國死亡率監(jiān)測系統(tǒng)顯示，2006-2012年中國糖尿病死亡率呈總體下降趨勢；女性患者死亡率高于男性與農村患者相比，城市地區(qū)的糖尿病患者死亡率更高；就全國范

3、圍而言，東北地區(qū)的死亡率最高,Zhou M,et al.BMC Public Health. 2015 Jul 10;15：633,,中國糖尿病死亡率變化趨勢,,2012年糖尿病總死亡率為13.78/100,000例,糖尿病并發(fā)癥加重中國糖尿病患者的經濟負擔,糖尿病患者每次住院費用為5307.8 RMB ，4個及以上并發(fā)癥患者住院費用為7700.8元， 是無并發(fā)癥患者的1.8倍,賀明娟.糖尿病并發(fā)癥對患者住院費用的影響. 中國糖尿病雜志

4、，2014,24（21）：3153-3158,糖尿病并發(fā)癥個數對住院費用的影響,中國2型糖尿病治療正面臨嚴峻的挑戰(zhàn)如何有效改善患者遠期轉歸是當務之急,中國新診斷糖尿病患者的HbA1c、FPG、PPG水平較高,對中國223,114例新診斷2型糖尿病患者的調查顯示，患者的HbA1c、FPG、PPG均較高,Longyi Zeng MD, PhD .Short Term Intensive Insulin Therapy in P

5、atients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes.2015 ADA,新診斷2型糖尿病患者的平均HbA1c，F(xiàn)PG和2hPPG,中國新診斷2型糖尿病患者胰島素分泌缺陷比胰島素抵抗更嚴重,我國新診斷2型糖尿病患者胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗同時存在，且胰島素分泌缺陷更為嚴重,安雅莉,等. 中國新診斷2型糖尿病胰島素分泌和胰島素抵抗特點調查. 中華內分泌代謝雜志 2008,24(3):256-260,,

6、新診斷糖尿病患者,以胰島素分泌指數ΔI30/ΔG30作為早期胰島素分泌指標ΔI30/Δ G30=(糖負荷后30分鐘的胰島素水平一基礎胰島素水平)/(糖負荷后30分鐘的血糖水平一基礎血糖水平),,以正糖鉗夾測定胰島素敏感性SENSEN表示胰島素敏感指數，SEN=-ln(空腹血糖水平/空腹胰島素水平),占比（%）,以糖耐量正常者胰島素分泌和胰島素敏感性為100%，新診斷糖尿病患者胰島素分泌和胰島素敏感性的占比,目 錄,中國2型糖尿病現(xiàn)

7、狀及特點,早期強化治療的意義,,β細胞功能減退和胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)展的自然病程,β細胞功能減退和胰島素抵抗共同決定T2DM的進展胰島β細胞功能隨著病程延長而逐漸下降，胰島素抵抗的程度變化不大,Ismail-Beigi F. Arch Iran Med. 2012; 15(4): 239-246.中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南 2013,,β細胞功能減退是T2DM發(fā)生發(fā)展的主要原因,多項大研究顯示：越早嚴格控

8、糖，降低心血管或全因死亡風險越顯著,Holman RR,et al.N Engl J Med 2008;359:1577-89ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358:2560-72Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008;358:2545-59Duckwo

9、rth W,et al.N Engl J Med.2009;360:129-39,,0,平均病程(年)研究人群強化方案,8.0,11.5,10.0,,,,,,,,,,UKPDS,ADVANCE,ACCORD,VADT,,新診斷2型糖尿病,風險降低,*：未觀察微血管并發(fā)癥風險變化情況,磺脲類或胰島素，或超重患者接受二甲雙胍,＞55歲的伴大微血管疾病或一種及以上心血管危險因素的2型糖尿病患者,格列齊特緩釋片,40–79歲的2型糖尿

10、病患者， 平均A1C濃度為 67 mmol/mol (8.3%), 伴心血管事件或有心血管疾病危險因素,二甲雙胍、短效和長效胰島素、磺脲類、格列奈類、TZD、阿卡波糖和腸促胰素,,既往胰島素或最大劑量口服降糖藥控制不佳,格列美脲或二甲雙胍加羅格列酮，添加胰島素或其他口服藥,早期嚴格控糖的獲益—— 代謝記憶效應,Del Prato S. Diabetologia. 2009 Jul;52(7):1219-26.,早期血糖控制不佳導致不良“

11、代謝記憶”,糖尿病患者的早期高血糖如不能得到及時有效控制，即使后期采取措施使血糖控制良好，仍易發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥，即“代謝記憶”,Ceriello A, et al. J Clin Endocrinol Metab 2009,94(2):410-415,血糖升高導致線粒體內呼吸鏈活性升高，ROS生成增加，AGE形成增加同時，ROS生成增加使呼吸鏈活性進一步升高，形成惡性循環(huán)整個過程中氧化應激一旦形成，即使血糖恢復正常，惡性循環(huán)依然

12、持續(xù)存在，導致“代謝記憶”效應,ROS：活性氧AGE：糖基化終末產物,“代謝記憶”的惡性循環(huán),β-細胞數量存在動態(tài)平衡,再生,Puri S,et al.Cell Stem Cell. 2015 Jan 8;16(1):18-31.,目 錄,中國2型糖尿病現(xiàn)狀及特點,早期強化治療的意義,,多項大研究顯示：越早嚴格控糖，降低心血管或全因死亡風險越顯著,Holman RR,et al.N Engl J Med 2008;359:1577-

13、89ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358:2560-72Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008;358:2545-59Duckworth W,et al.N Engl J Med.2009;360:129-39,,0,平均病程(年)研究人群強

14、化方案,8.0,11.5,10.0,,,,,,,,,,UKPDS,ADVANCE,ACCORD,VADT,,新診斷2型糖尿病,風險降低,*：未觀察微血管并發(fā)癥風險變化情況,磺脲類或胰島素，或超重患者接受二甲雙胍,＞55歲的伴大微血管疾病或一種及以上心血管危險因素的2型糖尿病患者,格列齊特緩釋片,40–79歲的2型糖尿病患者， 平均A1C濃度為 67 mmol/mol (8.3%), 伴心血管事件或有心血管疾病危險因素,二甲雙胍、短效和長

15、效胰島素、磺脲類、格列奈類、TZD、阿卡波糖和腸促胰素,,既往胰島素或最大劑量口服降糖藥控制不佳,格列美脲或二甲雙胍加羅格列酮，添加胰島素或其他口服藥,《中國2型糖尿病防治指南》對于HbA1c>9.0%或空腹血糖>11.1mmol/L的新診斷2型糖尿病患者可實施短期胰島素強化治療,中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華內分泌代謝雜志  2014; 30(10) : 893-942

16、,CDS最新指南：對HbA1c≥9.0%的患者，首先考慮胰島素強化治療方案,,,,Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625–631.,被動血糖管理,主動血糖管理,口服降糖藥單藥治療,飲食和鍛煉,口服降糖藥聯(lián)合治療,口服降糖藥＋基礎胰島素,口服降糖藥單藥增量治療,口服降糖藥 + 每日多次注射胰島素,早期聯(lián)合治療路徑較階梯式路徑更早、更快緩解高糖毒性，保護胰島β細胞分泌功能,2016 ADA最

17、新指南：對HbA1c≥9.0%的患者，首先考慮開始兩種口服藥物聯(lián)合治療,對HbA1c≥9.0%的患者，考慮開始兩種口服藥物聯(lián)合治療當血糖≥300~350mg/dl和(或)HbA1c≥10%~12%，尤其出現(xiàn)癥狀或存在明顯代謝異常(體重減輕、酮癥)時，考慮開始藥物聯(lián)合胰島素治療，首選基礎胰島素＋餐時胰島素方案,Standards of Medical Care in Diabetes—2015,合理的口服藥聯(lián)合治療需要貫穿五大原則,Ra

18、jpathak SN, et al. J Diabetes Complications. 2014 Nov-Dec;28(6):831-5.2. Scheen A.J.Expert Opin.Pharmacother.2012;13(1):139-46.3. Karagiannis T, et al. Bmj, 2012, 344.4. the ACCORD Study Group, N Engl J Med 2008;358:2

19、545-595. Gu S, et al. Journal of medical economics. 2015 (0): 1-40,二甲雙胍與磺脲類藥物機制互補,De Fronzo J. Diabetes 1988;37:667–687. 中華醫(yī)學會糖尿病分會.中華醫(yī)學雜志 2008; 88(18) : 1227-1245.許曼英, 主編. 糖尿病學 第2版.,2型糖尿病的主要發(fā)病機制,二甲雙胍和磺脲類，可通過作用于不同環(huán)節(jié)起

20、到協(xié)同作用，機制互補：磺脲類刺激胰島β細胞分泌增加有利于二甲雙胍提高胰島素的活性,,磺脲與二甲雙胍聯(lián)合治療，全面降低空腹及餐后血糖,中華醫(yī)學會內分泌學分會. 中華內分泌雜志. 2012; 28(4):261-5. AACE Diabetes Care Plan Guidelines. Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2）. 實用內科學(第13版).P1034.,,磺脲類藥物是降糖療效最

21、強的口服藥,中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2014；6(7)：447-98.,,Meta分析：磺脲類單藥治療能有效降低HbA1c,Hirst JA, et al. Diabetologia. 2013 May;56(5):973-84,一項Meta分析納入31項關于磺脲類藥物療效的RCT：與安慰劑相比，磺脲類單藥應用顯著降低HbA1c 1.51%,,在不同類型的口服降糖藥中，磺脲類藥物的治療成本最低，費用僅130-330

22、 美元/年，其次是二甲雙胍，為600美元/年,Sheehan MT, et al. Clin Med Res 2003,1(3):189-200,磺脲與二甲雙胍聯(lián)合治療，治療成本更低,研究問題：在二甲雙胍一線治療的基礎上誰是最好的二線藥物：磺脲類藥物、DPP－4I、GLP－1RA、Insulin？研究方法：保險數據庫 n＝37,501 （1995-2010）, 基于人群的Makov 血糖控制變化模型評價指標：

23、1）生命年 life-years (Lys) 2）質量調整的生命年 Quality-adjusted lifeyears(QALYs)3）開始用胰島素的時間 Mean time to insulin dependence4）從診斷到發(fā)生并發(fā)癥每QALY醫(yī)療花費expected medication cost per QALY from diagnosis to first diabetes complication,Diabet

24、es Care 2014,T1：二甲雙胍＋磺脲類； T2:二甲雙胍＋DPP－4I；T3: 二甲雙胍＋GLP－1RA＋胰島素；T4:二甲雙胍＋胰島素 .,與基于GLP－1的降糖藥物相比磺脲類仍然具有更長的維持血糖控制效果和藥物經濟學優(yōu)勢,Diabetes Care 2014,,,目 錄,中國2型糖尿病現(xiàn)狀及特點,早期強化治療的意義,,胰島素或口服藥聯(lián)合起始的強化治療方案，均能通過緩解高糖毒性，長期維持胰島β細胞分泌功能,Harriso

25、n LB, et al. J Investig Med. 2014 Apr;62(4):676-86,58 newly diagnosed T2DMLead in ： Insulin +metformin for 3monthsRandomization: Insulin +metformin/ Metformin + glybenclamide+ pioglitazone6 years of follow-up: St

26、able BG controlled, persistent improvement of β cell function,二甲雙胍失效后聯(lián)合格列美脲與聯(lián)合胰島素具有類似的控制血糖和保持β細胞功能的作用,Moon, JS et al. Acta Diabetol. 2014 Apr;51(2):277-85.,RCT：74例二甲雙胍單藥治療控制不佳的2型糖尿病患者隨機接受甘精胰島素+二甲雙胍（n=38）或格列美脲（1-8 mg/天）+

27、二甲雙胍（n=36）治療48周，比較兩種方案對β細胞分泌功能的影響。主要終點為聯(lián)合治療48周后胰升糖素刺激后的C肽水平。結果表明，格列美脲和甘精胰島素添加于二甲雙胍均能顯著改善血糖并保持β細胞功能，兩組間無顯著差異。,HbA1c（%）,HOMA-B（%）,P=0.28,P=0.43,胰升糖素刺激后6分鐘的C肽水平（ng/ml）,P=0.51,總 結,早期強化： 對于HbA1c≥9%的或空腹血糖>11.1mmol/L的新