半合成青霉素類

1、3,青霉素,一、 青霉素 及 半合成青霉素類 青霉素類、 2- 烯 （重點(diǎn)） 青霉烯類 O代S 氧青霉烷類 C代S

2、 碳青霉烯類,,,,,,s,o,s,c,4,,（一）天然青霉素（247頁） 青霉素是霉菌屬的青霉菌所產(chǎn)生的一類抗生素的總稱。天然青霉素主要有五種，臨床常用的是青霉素G和青霉素V。 名 稱 作用特點(diǎn)

3、 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 青霉素G 強(qiáng)抗G（+）菌 、毒性低； 不穩(wěn)定、口服效差 易耐藥、易過敏 吸收少 青霉素V 同上。作用較弱 耐酸，口服吸收好

4、 血有效濃度維持時(shí)間長。 青霉素X 同上 吸收好、血藥濃度較高 青霉素N 對G（-）菌作用較強(qiáng) 口服吸收差,,,,,,,,,,,,,5,,名 稱 取 代 基（多為芐基的衍生物） 構(gòu) 效 特 點(diǎn)

5、 G 芐基，G（+）——強(qiáng)效 （窄譜）

6、 V α-碳-吸電子基 — 耐酸青

7、 （可口服）霉 N 極性基團(tuán)（氨基）— 廣譜素 （G（-）

8、菌） X 對-羥基（酚甲基）— 高血濃度 （口服吸收好） 三苯甲基

9、 大位阻基團(tuán) ——耐酶（半合成） （二苯芐基） （抗耐藥）,,,,,,o,HO,HOOC,,,,,,,NH2,,,,,,,,CO-NH-,,,,,,,6,,1. 天然青霉素 青霉素G ① 作用

10、特點(diǎn)：殺菌力強(qiáng)，毒性低。窄譜、耐藥性。有過敏反應(yīng)。 例 如 ： 過敏性休克發(fā)生率約為0.4／萬~4／萬， 死亡 率約為 0.1／ 萬。 ② 耐 藥 性： 細(xì)菌酶促青霉素分解失效 等。

11、 （參見242頁） ③作用機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。靶點(diǎn)：粘肽轉(zhuǎn)肽酶。 細(xì)菌細(xì)胞壁 具有維持細(xì)菌正常外形的功能，若出現(xiàn)缺損，

12、 則細(xì)菌便膨脹、變形、破裂、自溶而死亡。 細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成分為三個(gè)階段： 胞漿內(nèi)粘肽前體（N-乙酰胞壁酸）的形成、 胞漿膜粘肽的合成、 胞漿外

13、粘肽的交聯(lián)。 該類藥物能抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，對粘肽的交聯(lián)過程具有阻斷作用，，使細(xì)胞產(chǎn)生缺損，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。,,,,7,,,,,④ 結(jié)構(gòu)特征：母核結(jié)構(gòu)—青酶烷酸（雙環(huán)結(jié)構(gòu)） （β-內(nèi)酰胺環(huán) 并 氫化噻唑環(huán)）， 二環(huán)的張力都比較大，加之青霉素結(jié)構(gòu)中β-內(nèi) 酰胺環(huán)中羰基與氮原子上的孤對電子不能形

14、成共扼（呈半開書狀），其穩(wěn)定性 極差，易受到親核性或親電性試劑的進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，導(dǎo)致青霉素失效并產(chǎn)生致敏物。 官 能 團(tuán)——2α-羧基 及 雙酰胺結(jié)構(gòu) （β-內(nèi)酰胺環(huán) 和 6 β -酰胺鏈）。 立體結(jié)構(gòu)——手性碳（2S，5R，6R）、環(huán)不共平

15、面。 理化性質(zhì)： 呈酸性（pKa2.65~2.7)，不溶于水。 臨床用其鈉鹽或鉀鹽，以增強(qiáng)其水溶性。 （鈉鹽的刺激性較鉀鹽?。?室溫下其水溶液不穩(wěn)定， β-內(nèi)酰胺易開環(huán)、 分解

16、。 （分解產(chǎn)物參見244頁） （失效）,,,,化學(xué)結(jié)構(gòu)、立體結(jié)構(gòu),,,8,,,⑤ 青霉素的缺點(diǎn) 對酸性水溶液不穩(wěn)定，只能注射給藥，不能口服。 對堿性水溶液不穩(wěn)定（成鹽反應(yīng)須十分小心進(jìn)行），須做成粉針劑。 抗菌譜較窄，對革蘭陰性菌的療效差。

17、 在使用過程中，細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性。 有嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)（休克）。 為了克服青霉素的諸多缺點(diǎn)，自20世紀(jì)50年代開始，人們對青霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。成功地解決了青霉素的不耐酸、不耐酶和抗菌譜窄的問題，在口服、廣譜、耐酶等半合成青霉素研究上取得重大進(jìn)展。,9,,2、半合成青霉素 ① 耐酸青霉素： 側(cè)鏈具有吸電子基團(tuán)，具有耐酸活性——可口服

18、 側(cè)鏈Cα-取代基 藥物名稱 H 青霉素V CH3

19、 非奈西林 CH2CH3 丙匹西林 上述耐酸青霉素，酰胺側(cè)鏈的α-碳上都具有吸電子基，由于吸電子基（氧原子）的誘導(dǎo)效應(yīng)，阻礙了電子轉(zhuǎn)移，不易開環(huán)、分解，故對酸穩(wěn)定（口服青霉素）。,CO,,,,R,解決三大問題：不耐酸、不耐酶、窄譜過敏。,10,,,② 耐酶青霉

20、素： 在側(cè)鏈酰胺上引入體積較大的基團(tuán)，降低了與酶活性中心的適應(yīng)性，干擾細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶與藥物的作用。 甲氧苯青霉素和乙氧萘青霉素。二者都能耐酶，可用于耐藥金葡萄引起的感染。前者口服吸收差，須注射給藥；后者耐酸可口服。異丙萘青霉素，對β-內(nèi)酰胺酶比乙氧萘青霉素更穩(wěn)定，作用持久，并可抑制某些革蘭陰性菌。 苯甲異惡唑類不僅耐酶，還能耐酸，抗菌活性也增強(qiáng)。

21、 側(cè)鏈取代基 藥物名稱 苯唑西林 （248頁）

22、 奈夫西林 異丙西林 甲氧西林 (249頁）,,,,,,,,,1

23、1,,,③ 廣譜青霉素： 青霉素N（NH2-側(cè)鏈）對革蘭陽性菌的作用遠(yuǎn)低于青霉素，對革蘭陰性菌的效用則優(yōu)于青霉素，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)： 側(cè)鏈氨基是抗G（-）菌的重要基團(tuán)。 在青霉素G側(cè)鏈羧基的α位引入氨基（氨芐西林），改變了子的極性，使其更容易透過細(xì)菌細(xì)胞膜，擴(kuò)大了抗菌譜，（廣譜） 。于是合成大量的廣譜半合成青霉素（氨芐西林的衍生物： 參見252頁）。

24、用羧基或磺酸基代替氨基引入側(cè)鏈得到羧芐西林或磺芐 西林，其對綠膿桿菌和變形桿菌有較強(qiáng)的作用。 代表藥物：氨芐西林，阿莫西林、苯唑西林。 252頁 250頁 248頁,,,12,,,,,,,,3、青霉素水解示意圖 

25、 青 霉 素  強(qiáng)酸 堿 弱酸（PH4） 酶 

26、 青 霉 酸 （A 環(huán) 開） 青 霉 二 酸  -CO2  青霉醛酸 青霉胺 青 霉 噻 唑 酸

27、 -CO2 青 霉 醛 青 霉 胺,,,,,,,,,,,,,參考書：“藥物化學(xué)”尤啟東主編 462頁,13,,,①,,,②,① 任何條件下首先斷裂的鍵位（β-內(nèi)酰胺鍵）。 ② 任何條件下分解的最終產(chǎn)物是青霉胺和青霉醛。稀酸條件下側(cè)鏈羰基氧首先對β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基碳作親核進(jìn)攻

28、， β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂。側(cè)鏈引入吸電子基可阻止環(huán)裂解。④ 開環(huán)的中間體自身聚合成高分子聚合物（內(nèi)源性過敏原）。,,,C-X雜鍵斷裂：,14,,,青霉素的過敏原 青霉素本身并不是過敏原，引起患者過敏的過敏原有兩種： 外源性過敏原：生物合成時(shí)帶入的殘留量的蛋白 多肽類雜質(zhì)； 過

29、敏原 內(nèi)源性過敏原：可能來自于生產(chǎn)、貯存和使用過程 中β- 內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合后， 引入 的青霉噻唑類等高聚物雜質(zhì)， 控制雜質(zhì)含量就可以控制過

30、敏反應(yīng)的發(fā)生率。,,15,,青霉素的過敏原 青霉素本身并不是過敏原，引起患者過敏的過敏原有兩種： 外源性過敏原：生物合成時(shí)帶入的殘留量的蛋白 多肽類雜質(zhì)； 過敏原 內(nèi)源性過敏原：可能來自于生產(chǎn)、貯存和使用過

31、程 中β- 內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合后， 引入 的青霉噻唑類等高聚物雜質(zhì)， 控制雜質(zhì)含量就可以控制過敏反應(yīng)的發(fā)生率。,,16,合成,4. 半合成青霉素的合成方法（1） 中間體的制備

32、 青霉素?；?偏堿青霉素G 6-氨基青霉烷酸（6-APA） 青霉素酰化酶 偏酸（2） 各種側(cè)鏈的制備（側(cè)鏈羧酸的制備）（3） 6-APA與側(cè)鏈羧酸縮合成青霉素（N-?；┛s合方法：①酰氯法：PH6.5-7.0，室溫

33、②酸酐法 ③青霉素?；?偏堿（工藝簡化、收率提高）,,,17,,,5、青霉素的構(gòu)效關(guān)系① 活性必需結(jié)構(gòu)：青霉烷稠環(huán)、羧基（酯化失活：前藥）、 三個(gè)手性中心（2S、5R、6R）② 6位側(cè)鏈為主要改變部位： 引入吸電子基團(tuán)——耐酸活性 引入大位阻基團(tuán)——耐酶活性

34、 引 入 極 性 基團(tuán)——廣譜抗菌活性（NH2） 引入異惡唑基團(tuán)——耐酶、耐酸、增效（249頁）③ 3位羧基成酯： 制備前藥、吸收完全、血藥濃度高④ 苯環(huán)可用雜環(huán)、萘環(huán)等代替（增效、耐酶） 例如：苯唑西林、奈夫西林,側(cè)鏈氨基酰化可進(jìn)一步擴(kuò)大抗菌譜,大多數(shù)常用藥,,252頁表8-3,18,,,,,,二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類 天然頭

35、孢菌素抗菌效力比較低，而且易產(chǎn)生耐藥性、口服吸收差。 1 . 天然類 頭孢菌素（254頁） 青霉素 母體結(jié)構(gòu)： β-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)

36、（四元環(huán) -六元環(huán)） 環(huán)張力較??；氮原子未共用電子對與烯鍵形成共軛； 故其內(nèi)酰胺環(huán)較穩(wěn)定。 還多一 個(gè)可變部位 3-R，有利于合成藥物。,,R,,,,,..,,,,,,COOH,*,*,* *,*,,,,,19,,,來 源： 由與青霉素近緣的頭孢菌屬真菌所產(chǎn)生.

37、 頭孢菌發(fā)酵 青霉素N、頭孢菌素C 。 （側(cè)鏈相同） 頭孢菌素C,,,,,,青霉素N,,,,,,,,,,,,,,

38、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N,S,O,N,H,O,O,O,H,N,H,2,C,H,3,C,H,3,O,O,H,,提純,,20,,,頭孢菌素C,頭孢菌素C （天然頭孢菌素中活性最強(qiáng)的）（1） 結(jié)構(gòu) 與 作用特點(diǎn),,,,α-氨基己二酸（單?！?胺）,7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）,α-氨基己二酸 — β內(nèi)酰胺—?dú)浠玎骸阴Ｑ跫谆?A,B,,,,,21,,① 母核：

39、 （四元環(huán)—六元環(huán)）稠環(huán)，環(huán)張較小。 N1的孤電子對與烯鍵形 成共軛（在同 一平面上）、使N1原子的負(fù)電性減弱，不易受氫離子進(jìn)攻、致β內(nèi)酰胺環(huán)斷鍵開環(huán)。 ——較耐酸耐酶 但易受親核試劑對A環(huán)的羰基進(jìn)攻

40、，使A環(huán)開環(huán)（ 效）及3-位側(cè)鏈斷裂。 ——須制成粉針劑

41、 OH,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N,S,O,N,H,2,O,O,C,H,3,O,O,H,,,,,,,,,,,,,-,成烯,,,離去,22,,,② α-氨基酸直鏈側(cè)鏈 ： 為分子內(nèi)鹽，親水性強(qiáng)， 口服吸收差（內(nèi)鹽基，親水性強(qiáng)），

42、 制菌效力低（直鏈側(cè)鏈 、3-酯基易水解內(nèi)酯化失活）。 結(jié)構(gòu)改造（利用半合成青霉素研究的成功經(jīng)驗(yàn)） 水溶性基團(tuán)（內(nèi)鹽） 極性 （氨基、羧基）

43、 吸收 烷 烴 鏈 芳烴（苯、雜環(huán)） 效力 ③ 2個(gè)手性碳、4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體 具有抗菌效用的僅為天然產(chǎn)的異構(gòu)體(6R,7R)。,,,,,氨芐基,

44、,23,,,（2） 優(yōu)點(diǎn)、缺點(diǎn)①　優(yōu)點(diǎn) 基本結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定，可口服，毒性小，較不易過敏（過敏反應(yīng)發(fā)生低），對耐藥菌和G（-）性菌都有效。 （ 因此半合成頭孢菌素的發(fā)展優(yōu)于半合成青菌素。）　② 缺點(diǎn) 制菌效力低（255頁），抗菌譜窄，口服吸收差。 藥物的穩(wěn)定性還有待增強(qiáng)。 （3） 用 途 半合成頭孢菌素的原料

45、（中間體）。 提供了極具價(jià)值、可進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的藥物模型。 由于頭孢菌素制菌力低、吸收差，故無臨床價(jià)值。但在 半合成頭孢菌素的合成中則具有極重要的意義。臨床應(yīng)用的 頭孢菌素全是半合成品。,,,24,,,,2. 半合成頭孢菌素 是發(fā)展最快、使用最多，銷量最大的一類抗生素。 從20世紀(jì)60年代初首次用于臨床以來，至今已有

46、 五代頭孢菌素問世（參見257~258頁）。作用特點(diǎn)： 抗菌譜廣、活性強(qiáng)、毒副作用低、耐藥性小。結(jié)構(gòu)改造：（1）引入強(qiáng)效廣譜結(jié)構(gòu)——氨芐基 （2）雜環(huán)（替代苯基） （3）側(cè)鏈氨基再引入有效基團(tuán) （4）引入 7 ?- OCH3—— 增加對酶的穩(wěn)定性； （5）B環(huán)- 硫

47、 原子的改變——提高抗菌活性。 （改為C或可O——新型抗生素的研發(fā)） 利用合成青霉素的經(jīng)驗(yàn)對頭孢菌素C進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾， 可獲得廣譜、高效、抗耐藥和可口服半合成頭孢菌素。,,25,,,,,COHN,,COHN,,R,,CH2--R,,C、O,,H3CO,抗菌譜的決定基團(tuán),酶穩(wěn)定性,抗菌

48、活性,抗菌活性藥物代謝,26,,（1）臨床分類（不科學(xué) 258頁）及常用藥物（257頁）,,,臨床分類 藥物特點(diǎn) 代表藥物,第一代 G- 菌易耐藥 ，效較差。 頭孢氨芐 （256）第二代 抗G- 菌、擴(kuò)譜。

49、 頭孢克洛第三代 強(qiáng)抗G- 菌、抗菌譜更廣 頭孢噻肟 （260） 耐酶（順式亞胺雙鍵）第四代 抗菌活性更強(qiáng)、 頭孢匹羅 耐多酶（染色體酶）、

50、 穿透力強(qiáng)。,,,,27,,（2）. 研究動(dòng)向 提高抗革蘭陽性菌、綠膿桿菌與厭氧菌活性，尋找新一代（第五代，258頁）頭孢菌素。 大力發(fā)展口服、長效類頭孢菌素。 研發(fā)抗耐藥性的抗生素。,,28,,第一節(jié) 教學(xué)要求 （1）掌握青霉素類和頭孢菌素類抗生素的結(jié)構(gòu)通式、 熟悉其作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)

51、系及結(jié)構(gòu)改造。（2）學(xué)習(xí)基礎(chǔ)藥和代表藥： 掌握青霉素鈉、阿莫西林、頭孢氨芐、的結(jié)構(gòu)、 理化性質(zhì)、穩(wěn)定性及臨床用途； 熟悉苯唑西林、頭孢噻肟，克拉維酸、氨曲南 的結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、作用特點(diǎn)及臨床用途。,29,,試 題 1. 青霉素鈉具有下列哪些特點(diǎn) A. 在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定 B. 遇堿使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂 C. 溶于水不溶于有機(jī)溶劑

52、 D. 具有α-氨基芐基側(cè)鏈 E. 對革蘭陽性菌、陰性菌均有效 答案：B、C 2. β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有 A. 氨芐青霉素 B. 克拉維酸 C. 頭孢氨芐 D. 舒巴坦