特發(fā)性肺纖維化ipf指南

1、1,特發(fā)性肺纖維化診斷和治療指南（2011年）,,2,概述,1969年Liebow等首次提出了一組原因不明的彌漫性間質性肺疾病(ILD)的概念，ILD是以肺泡壁病變?yōu)橹?，累及肺泡周圍組織及其相鄰支持結構的一組疾病群，病因近200種。由于多數(shù)ILD病變不僅局限于肺間質，常伴有肺實質受累如肺泡炎、肺泡腔內蛋白滲出等改變，故也稱為彌漫性肺實質疾病(DPLD)，因此ILD與DPLD所含的概念相同，是所有彌漫性間質性肺病的總稱。,3,已知原因

2、的DPLD，如藥物所致，膠原血管疾病,特發(fā)性間質性肺炎（IIP),肉芽腫所致DPLD，如結節(jié)病/外源性過敏性肺泡炎,其他類型的DPLD，如肺泡蛋白質沉積癥,特發(fā)性肺纖維化(IPF),除IPF以外的IIP,呼吸性細支氣管炎伴間質性肺病（RB-ILD）,隱原性機化性肺炎(COP),脫屑型間質性肺炎(DIP),急性間質性肺炎(AIP),非特異性間質性肺炎(NSIP),淋巴細胞間質性肺炎(LIP),彌漫性實質性肺疾病,,,,,,,,,,,,,,

3、,4,特發(fā)性間質性肺炎概述,特發(fā)性間質性肺炎(IIP)是彌漫性間質性肺病中的一組有著多種肺部異常表現(xiàn)的非腫瘤、非感染性肺病。這類疾病并不限于間質，病因也不完全是特發(fā)性的。該類疾病中大多數(shù)都有一定程度間質細胞浸潤和 ／或膠原沉積，并能從臨床、放射及病理上和其它彌漫性肺病區(qū)別。,5,IIP的病理和臨床分類,2002年美國胸科學會 (ATS)和歐洲呼吸學會 (ERS) 共同制定的·ATS／ERS分類，按發(fā)生率多少排序,6,201

4、1年IPF指南制定,美國胸科學會（ATS）歐洲呼吸學會（ERS）日本呼吸學會（JRS）拉丁美洲胸科學會（ALAT）回顧了2010年5月前有關IPF的文獻，共同制定了第一部以循證為基礎的IPF診斷和治療指南（簡稱2011指南），于2011年3月正式頒布。,7,主要內容,IPF定義 臨床表現(xiàn) 流行病學 危險因素 UIP型的定義,診斷路徑和診斷標準治療關于IPF的自然病程和疾病過程監(jiān)控未來的研究方向,8,一、201

5、1年IPF的定義,其病因不明，主要發(fā)生于老年人。 IPF是一種局限于肺部的慢性進行性纖維化性間質性肺炎的一種特殊形式。其組織病理學和/或影像學表現(xiàn)為普通型間質性肺炎(UIP)。AE-IPF的組織學為UIP+DAD,新指南特別強調了UIP的影像學特點,9,與2000年IPF的定義比較,關于IPF的定義：新指南特別強調了UIP的影像學特點。2011指南在IPF的定義中保留組織病理學表現(xiàn)為UIP型的內容，但首次將放射學表現(xiàn)為UIP型

6、寫入IPF的定義，強調識別高分辨率CT（HRCT）的UIP型表現(xiàn)的重要性。,10,二、臨床表現(xiàn),所有表現(xiàn)為原因不明的慢性勞力性呼吸困難，并且伴有咳嗽、雙肺底爆裂音和杵狀指的成年患者均應考慮IPF的可能性。其發(fā)病率隨年齡增長而增加，典型癥狀一般在60-70歲出現(xiàn)，低于50歲的IPF患者罕見。男性明顯多于女性，多數(shù)患者有吸煙史。,11,三、流行病學,IPF 發(fā)病率呈現(xiàn)明顯增長的趨勢。IPF發(fā)病率估計增長率為每年11%。此增加與人口老齡

7、化或輕癥患者確診率增加無關。 據(jù)最新資料估計，美國總人口中, IPF 患病率為( 14.0 ～42.7) /10 萬, IPF 發(fā)病率為( 6.8 ～16.3) /10 萬IPF發(fā)病率難以確定與地理、國家、文化或種族等多種因素的影響有關。,12,,高危因素,吸煙,微生物因素,環(huán)境暴露,胃食管反流,遺傳因素,,,,,,新指南提出多數(shù)IPF患者因缺乏胃-食道返流癥狀而易被忽略,13,四、高危因素,

8、（1）吸煙：吸煙危險性及家族性與散發(fā)的IPF發(fā)病明顯相關 特別是每年吸煙超過20包。（2）環(huán)境暴露：IPF與多種環(huán)境暴露有關，如暴露金屬粉塵 （銅鋅合金、鉛、鋼）、木塵（松樹）、務農、石工、 拋光、護發(fā)劑，接觸家畜、植物、動物、粉塵等。（3）微生物因素：雖然目前不能確定微生物感染與IPF發(fā)病 的關系，但有研究提示感染，尤其是慢性病毒感染， 包括EB

9、病毒、肝炎病毒、巨細胞病毒、人類皰疹病毒 等可能與IPF 發(fā)病有關。,14,四、高危因素,（4）胃食管反流：多數(shù)IPF患者有異常的胃食管反流，異常 的胃食管反流導致反復微吸入是IPF高危因素之一。（5）遺傳因素：家族性IPF為常染色體顯性遺傳，占所有 IPF患者比例<5%。家族性IPF可能存在易感基因。 以目前的認識，2011指南并不推薦在臨床評價中對家

10、 族性肺纖維化或IPF患者進行遺傳學的相關檢測。,15,五、UIP型的定義,2011指南對UIP型HRCT和組織病理學定義提出詳細分級診斷標準，強調根據(jù)HRCT的UIP型特點可作為獨立的IPF診斷手段。2011指南將IPF的HRCT表現(xiàn)具體分為典型UIP型、可能UIP型和不符合UIP型三種，對其進行了詳細的描述及界定，提出HRCT具體的分級診斷標準 2011指南明確指出對懷疑IPF患者胸片意義不大,HRCT criteri

11、a for UIP pattern,17,典型UIP型的HRCT,分布特征為基底部和外周表現(xiàn)為網(wǎng)狀影，通常伴有牽拉性支氣管和細支氣管擴張蜂窩樣改變常見并且是確定診斷的關鍵磨玻璃影雖然常見但范圍少于網(wǎng)狀影。 2011指南指出蜂窩樣改變是HRCT確定UIP型診斷的關鍵。數(shù)項研究證實，HRCT診斷UIP陽性預計值90%～100%。這些研究雖然僅包括有外科肺活檢診斷的IPF患者，有選擇性偏倚的影響，但證實了與外科肺活檢診斷的UIP

12、型比較，HRCT對UIP型的診斷高度準確。,18,UIP型和可能UIP型,,19,網(wǎng)狀陰影(?)、 蜂窩樣改變(?)，牽引性支氣管和細支氣管擴張(?),斑片狀磨玻璃影(?),HRCT典型分布:范圍-從肺尖到基底部病灶增加,?,?,?,?,?,?,20,網(wǎng)狀陰影(?)、 蜂窩樣改變(?)，牽引性支氣管和細支氣管擴張(?), 斑片狀磨玻璃影(?),?,?,HRCT典型表現(xiàn),?,21,HRCT診斷UIP準確性可達到90-100%，具備UI

13、P典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢,HRCT典型表現(xiàn),22,HRCT典型表現(xiàn),HRCT診斷UIP準確性可達到90-100%，具備UIP典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢,23,非UIP型HRCT表現(xiàn),當HRCT表現(xiàn)為以下7條之中任一條1.中上肺葉分布為主2.支氣管血管周圍分布為主3.過多磨玻璃樣改變4.彌漫性微結節(jié)5.多發(fā)囊性病變（但遠離蜂窩區(qū)）6.氣體陷閉7.支氣管肺段實變應注意提示其他疾病的可能性，如非特異性間質性肺炎

14、（NSIP）、亞急性 過敏性肺泡炎等。HRCT為非UIP型患者，外科肺活檢組織病理仍然可能為 UIP型。,24,UIP型組織病理學特征（表2）,,25,UIP的組織病理鑒別診斷,在病理鑒別診斷方面主要考慮由其他臨床疾病引起UIP，如結締組織病、慢性過敏性肺泡炎、塵肺（特別是石棉肺）等。對有些肺活檢標本僅有肺纖維化而不符合以上其他的UIP標準，2011指南建議可用不能分類的肺纖維化術語描述。對這樣的肺活檢標本，無診斷其他疾病的組織

15、病理特征，但有合適的臨床背景和HRCT支持，經多學科討論，可符合IPF診斷 。,26,,27,六、 2011指南IPF的診斷標準,除外其他已知原因的ILD( 如家庭環(huán)境、職業(yè)環(huán)境暴露、結締組織病、藥物肺毒性損害) ; HRCT 表現(xiàn)為UIP 型患者不需要外科肺活檢 ; HRCT表現(xiàn)不典型者（可能、疑似診斷者）接受外科肺活檢：,28,關于診斷的主要觀點,新指南首次提出根據(jù)UIP的HRCT特點可作為獨立的IPF診斷手段。許多研究證實H

16、RCT診斷UIP準確性可達到90%-100%，因此新指南提出具備UIP典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢，從而廢除了2000 ATS/ERS 共識中提出的主要和次要診斷標準。,IPF的診斷-2000標準,1．有外科肺活檢資料①組織病理學表現(xiàn)為UIP特點。②肺功能異常，表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和/或氣體交換障礙。③胸部X線表現(xiàn)為典型的異常影像。④除外其它已知病因所致的間質性肺病，如膠原血管病，環(huán)境因素，藥物性肺病等。,,,IPF的診

17、斷-2000標準,2）次要標準 年齡＞50歲； 隱匿起病或無明確原因進行性呼吸困難； 病程≥3個月； 雙肺聽到吸氣性Velcro羅音。 缺乏肺活檢資料原則上不能確診IPF，但如果排除其他繼發(fā)因素，且符合所有的主要診斷標準和至少3/4的次要診斷標準，可以臨床診斷IPF。,31,2011指南IPF診斷標準的變化,1. 2011指南強調識別、結合恰當?shù)呐R床背景診斷IPF的重要性。通過詳細

18、病史詢問和臨床檢查（包括血清學檢查）排除識別已知原因的ILD后，患者的HRCT表現(xiàn)為典型UIP型，可診斷IPF。 2.與2000年IPF共識提出的臨床診斷標準不同的是，2011指南中IPF的診斷不再需要經支氣管鏡肺活檢或支氣管肺泡灌洗細胞分析。少數(shù)不典型的患者行TBLB和BAL檢查的目的主要是排除其他疾病，對UIP的診斷幫助不大。 3.由于IPF 患者肺功能檢測也可能是正常, 2011指南診斷標準并沒有列入肺功能；,32,注意事項,

19、4.值得注意的是, HRCT 和病理組織學的UIP 型對 IPF 診斷的特異性并不是100% 。5.對可疑IPF 患者的外科肺活檢應多葉、段的取材,提高組織病理診斷的準確性。6.年輕的患者，尤其是女性，結締組織病相關的臨床和血清學陽性表現(xiàn)會隨著病情發(fā)展逐漸顯現(xiàn)，而在起病初可能尚未出現(xiàn)，這些患者（50歲以下）應高度懷疑結締組織病7.即便患者缺乏相關臨床表現(xiàn)，也應常規(guī)進行結締組織病血清學檢查，并且應該在隨訪過程中經常復查，一旦發(fā)現(xiàn)異常

20、則應更改診斷。,33,2011指南注意事項,2011指南強調由富有ILD 診斷經驗的肺病學專家、放射學專家、病理學專家之間多學科討論 （MDD) 在IPF 診 斷中的重要性, 特別是在HRCT和病理組織學型不一致的病例, MDD 將進一步增加正確診斷IPF 的可能性。,34,IPF的診斷路徑示意圖,臨床懷疑IPF患者,胸部HRCT,是否是已知病因的ILD,UIP型,可能UIP型或不符合UIP型,外科肺活檢,多學科討論（MDD）,IF

21、P或不是IFP,IFP,不是IFP,不是,UIP型、可能UIP型、疑似UIP型，不能分類的纖維化,不是UIP,是,,,,,,,,,,,,,,,35,,36,七、關于IPF的自然病程,IPF是一種致死性疾病有些回顧性研究提示IPF從診斷到死亡的中位生存期2-3年。新指南強調其自然病程變異很大，且無法預測。IPF患者可能合并隱匿的或明顯的合并癥，包括：肺高壓、胃食道反流、阻塞性睡眠呼吸暫停、肥胖和肺氣腫。這些情況對IPF患者的影響尚

22、不清楚。,,穩(wěn)定,大多數(shù)患者自然病程表現(xiàn)為數(shù)年內緩慢逐步可預見的肺功能下降，部分患者病程相當穩(wěn)定；,疾病進展,少數(shù)患者快速進行性發(fā)展,急性加重,有些患者病程中出現(xiàn)反復的急性加重,七、關于IPF的自然病程,三種形式,38,關于IPF的自然病程-疾病進展,疾病進展： 但2011指南指出，進行性呼吸 困難、與基線時絕對值相比FVC 下降≥10%、DLCO下降≥15%、 HRCT肺纖維化表現(xiàn)增加、急性加 重的出現(xiàn)、死亡

23、原因為呼吸衰竭 而無其他原因解釋等均可考慮為疾病進展,39,關于IPF的自然病程-急性加重,急性加重的診斷標準：一月內發(fā)生無法解釋的呼吸困難加重；低氧血癥加重或氣體交換功能嚴重受損；新出現(xiàn)的肺泡浸潤影；無法用感染、肺栓塞、氣胸或心臟衰竭解釋。AE-IPF可以出現(xiàn)在病程的任何時間，偶然也可能是IPF的首發(fā)表現(xiàn)。有報道胸部手術和BAL可導致急性加重。,40,關于IPF-急性加重的解釋,大約每年有5-10%的患者發(fā)生急性加重。

24、加重可能繼發(fā)于肺炎、肺栓塞、氣胸、或心臟衰竭。只有當無法確定導致急性呼吸衰竭的原因時，才能考慮AE-IPF的診斷。目前尚不清楚AE-IPE是否IPF患者病程中固有病理生理過程。用基因表達的方法檢測，未能提示IPF急性加重患者存在感染的病因。,41,關于IPF的自然病程-死亡率,關于死亡率：死亡率隨年齡增加。死亡率高于某些癌癥。最常見的死亡原因是肺部疾病的進展 (60% )，其他原因包括：冠狀動脈疾病，肺栓塞和肺癌。,42,八

25、、關于IPF的疾病分期及預后,疾病分期主要根據(jù)休息時肺功能和或影像學異常的程度進行劃分。方法有多種：1.分為“輕、中、重度”；2.分為 “早期”、“進展期或終末期”。,43,關于IPF的分期及預后,IPF預后差，診斷后中位生存期2～3年。其自然病程及結局個體差異較大。有些特定指標與死亡率的增加有關，包括：診斷時的基線呼吸困難水平，DLCO<40%預計值，DLCO下降≥15%（與基線時絕對值相比）FVC下降≥10%（與

26、基線時絕對值相比），6分鐘步行試驗的氧飽和度≤88%，HRCT蜂窩肺的程度，存在肺動脈高壓，（平均肺動脈壓超過25 mmHg死亡風險增加，可能存在IPF-PH表型的患者）、合并肺氣腫（可能存在此種表型）HRCT肺纖維化增加。,44,影響預后的因素,45,影響預后的因素,預測生存期 ：FVC、DLCO 和P(A-a)O2的下降可以更好的預測生存期 死亡危險：6MWT，氧飽和度低于88%死亡危險增加平均肺動脈壓超過25 mm

27、Hg死亡風險增加,46,九、治療,2011指南對IPF的循證治療做出強弱推薦或不推薦建議 （表4）除肺移植外，沒有證據(jù)證實那一種藥物能夠有效地治療IPF，有少數(shù)研究提示某些藥物對IPF患者可能有益。2011指南對這些藥物均有詳盡介紹，對充分知情同意、有強烈藥物治療意愿的典型IPF患者，建議最好從弱不推薦使用藥物中選擇（表4）針對每一具體IPF患者應積極地選擇合適的支持及姑息治療，通過氧療、肺康復治療等改善患者生活質量。需要

28、關注IPF急性加重、胃食管反流、睡眠呼吸障礙、肺動脈高壓、冠心病等常見并發(fā)癥的評價和處理。,47,48,疾病臨床過程的監(jiān)控,監(jiān)測疾病的進展：建議訪視間隔時間3 ～6 個月, 在訪視中需監(jiān)測靜息和步行運動試驗中脈搏血氧飽和度 ( SpO2 ) , 確定是否需要氧療。監(jiān)測并發(fā)癥和并存疾病：如肺動脈高壓、肺栓塞、肺癌和冠心病等。如出現(xiàn)結締組織疾病的相關表現(xiàn)時，及時行相關的血清學檢查明確。接受藥物治療患者的藥物相關性不良反應

29、。,49,未來研究方向,應更加關注自然病史、生物學標記物、病情監(jiān)測等問題的研究。通過基因篩查有可能發(fā)現(xiàn)某種特異性標志物，有助于IPF不同表型的診斷，不斷修訂IPF的定義和診斷標準。需要展開設計嚴謹、前瞻性、對照的高質量大宗病例新藥臨床研究。生存率并不是唯一的觀察指標，應選擇其他有意義的臨床指標用于IPF疾病分期并作為新藥臨床研究的治療目標，如疾病的嚴重程度，是否合并肺氣腫和肺高壓等。,50,未來研究方向,未來的研究需要基礎醫(yī)學和臨床

30、科學家的繼續(xù)合作，共同研究IPF的病因，積極進行遺傳學，預防和再生醫(yī)學研究，包括干細胞移植和基因治療。早期發(fā)現(xiàn)臨床前期的病例，改善生存質量，延長生存期，實現(xiàn)治愈IPF的最終目標。,51,2011年IPF指南新視點,新視點一： 將高分辨CT（HRCT）影像學所見作為診斷IPF最重要的依據(jù)，強調HRCT影像學表現(xiàn)為典型尋常性間質性肺炎。 病理診斷的作用位置有所下降,即 使病理為UIP，也應該與影像結合 判斷，才能最后

31、確診。,52,2011年IPF指南新視點,新視點三：藥物治療IPF的重新評價。明確否定了糖皮質激素單藥，秋水仙堿，環(huán)孢素，糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑，干擾素,波生坦和依那西普等藥物用于治療IPF。對于充分知情，且強烈希望接受藥物治療的患者，指南建議可以從：（1）乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤+潑尼松（2）乙酰半胱氨酸單藥治療（3）抗凝治療（4) 吡非尼酮等4種方案中選擇。,53,2011年IPF指南新視點,新視點二： 對經支氣管