腦梗死的藥物治療概要

1、腦梗死的藥物治療,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腦血管病科李怡,護(hù)士節(jié)快樂(lè),2005.5.12,循證醫(yī)學(xué)（Evidence-based medcine）,臨床醫(yī)學(xué)的新范式，也就是從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)向循證醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變。它更強(qiáng)調(diào)證據(jù)，而不是經(jīng)驗(yàn)或?qū)＜业囊庖?jiàn)。強(qiáng)調(diào)對(duì)文獻(xiàn)的再分析、系統(tǒng)評(píng)價(jià)。不是所有的證據(jù)都是等價(jià)的，文獻(xiàn)的最高等級(jí)是RCT（randomized controlled trial，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）。RCT是國(guó)際公認(rèn)的前瞻性、多中心、大樣本、隨機(jī)化、雙盲對(duì)

2、照研究，它也是臨床診斷試驗(yàn)效果評(píng)價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。RCT(Random Controlled Test,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))，RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)(Systemtic Review)和匯總分析(Meta-analysis)，是結(jié)局研究的有力工具。,—基于證據(jù)的信念遠(yuǎn)比人們料想的少（羅素·英）循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)等級(jí),同質(zhì)性好的RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià),可信區(qū)間窄的單個(gè)RCT,同質(zhì)性好的隊(duì)列研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（cohort study),單個(gè)隊(duì)列研究或低

3、質(zhì)量的RCT,同質(zhì)性好的病例－對(duì)照研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià),單個(gè)病例－對(duì)照研究,病例總結(jié)或低質(zhì)量的隊(duì)列研究和病例－對(duì)照研究,未經(jīng)嚴(yán)格客觀評(píng)價(jià)的或基于生理學(xué)、動(dòng)物試驗(yàn)、“基本原理”的專(zhuān)家意見(jiàn),證據(jù)等級(jí)　　I級(jí)　　資料來(lái)自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，假陽(yáng)性和假陰性錯(cuò)誤低　　　II級(jí)　　資料來(lái)自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，假陽(yáng)性和假陰性錯(cuò)誤高　　III級(jí)　　資料來(lái)自非隨機(jī)并列的隊(duì)列研究　　IV級(jí)　　資料來(lái)自采用歷史對(duì)照的非隨機(jī)隊(duì)列研究　　V級(jí)　　　資料來(lái)自無(wú)對(duì)照的系列病例

4、,推薦強(qiáng)度A級(jí)　由I級(jí)證據(jù)支持B級(jí)　由II級(jí)證據(jù)支持C級(jí)　由III、IV、或V級(jí)證據(jù)支持,缺血性腦損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)（cascade),腦梗死治療目的,群體：發(fā)病率　，病死率　，致殘率　，復(fù)發(fā)率　。個(gè)體：　　　　　　積極發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素并盡早糾正；　　　　　　　　　　　　一旦發(fā)病，及時(shí)治療，力促生命，促進(jìn)　　　　　神經(jīng)功能缺損的修復(fù)；　　　　　　　　　　　　防止復(fù)發(fā)。,,,,,腦梗死的治療目標(biāo),改善挽救功能已受損而短期內(nèi)尚存活

5、的腦組織－缺血半暗帶區(qū)（ischemic penumbra，IP）。 IP的MRI表現(xiàn)：有彌散改變，但無(wú)相應(yīng)灌注異常的區(qū)域（PWI－DWI不一致區(qū)）。DWI早期診斷敏感性　88％-l00％，特異性　95％-l00％。,腦梗死的藥物治療,恢復(fù)或改善腦灌注的措施 腦保護(hù)治療：針對(duì)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的每一步，　　　　　　提出的治療策略 神經(jīng)細(xì)胞賦活劑：促腦代謝劑,腦梗死的藥物治療之恢復(fù)或改善腦灌注的措施,溶栓　　降纖　　抗凝　　抗血小

6、板劑　　擴(kuò)容、血管擴(kuò)張和誘導(dǎo)高血壓 　　中藥治療,rt-PA:劑量0.9mg/kg，最大劑量90mg。用法總量10%一次靜注，余量在1h內(nèi)靜滴?！∽⒁馐马?xiàng)　①是目前唯一證明有效的靜脈溶栓治療藥物②有明確的發(fā)病時(shí)間，用藥應(yīng)該在起病3小時(shí)以?xún)?nèi) ③溶栓治療前血壓控制在180/100mmHg以下④24h后可以用抗凝和抗血小板劑⑤ NIHSS評(píng)分＜10分和首次CT正常的患者rt-PA療效最好⑥動(dòng)脈應(yīng)用rt-PA的療效和安全性有待證實(shí)⑦目前無(wú)

7、直接比較靜脈與動(dòng)脈溶栓療效的研究 ⑧動(dòng)脈溶栓效果尚未得到公認(rèn) ⑨建議不要使用經(jīng)頸動(dòng)脈注射給藥⑩超過(guò)時(shí)間窗溶栓,建議不要使用SK：150萬(wàn)U，發(fā)病6h以?xún)?nèi)者。目前無(wú)證據(jù)表明急性腦梗死靜脈用SK是有益的其它：UK（中國(guó)，150萬(wàn)U，發(fā)病6h以?xún)?nèi)者，30min內(nèi)滴完）、瑞替普酶（reteplase）、乙?；w溶酶原鏈激酶激活復(fù)合物（anistreplase）和葡激酶（r-ProUK)。尚缺對(duì)它們的全面評(píng)價(jià)。,溶栓治療,冬菱迪芙：共用三次，

8、首次NS250ml+10BU~；另二次各為5 BU，隔日一次。注意：勿合用；禁忌癥Ancrod（安克洛酶）：它可改善血漿纖維蛋白原水平＜100mg/dl的卒中患者轉(zhuǎn)歸（I級(jí)）。降纖酶：急性發(fā)作期：NS100~250ml+10單位~，qd，連用3～4日。中國(guó)　2個(gè)較大樣本研究　改善近期神經(jīng)功能。,降纖治療,肝素：深部皮下注射  首次5000～10000單位，以后每12小時(shí)15000～20000單位；每24小時(shí)總量約30000

9、～40000單位，一般均能達(dá)到滿意的效果。（過(guò)量，1%硫酸魚(yú)精蛋白中和）低分子肝素：深部皮下注射　5000U，ih，q12h *5d(速避凝、齊征、法安明）未發(fā)現(xiàn)對(duì)轉(zhuǎn)歸有益，出血危險(xiǎn)隨劑量增大而增加。注意①腦栓塞患者容易出現(xiàn)卒中的復(fù)發(fā)，建議使用抗凝治療，但是開(kāi)始使用時(shí)間不宜太早，發(fā)病2周后開(kāi)始使用比較安全。②夾層動(dòng)脈瘤、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、活性蛋白C抵抗等易栓癥患者建議使用抗凝。 ③ 目前不推薦使用抗凝治療來(lái)改善神經(jīng)功能和預(yù)后，

10、對(duì)防止早期復(fù)發(fā)也無(wú)肯定作用。④ 對(duì)于中度到重度的卒中，如完全前循環(huán)卒中的患者不推薦使用抗凝，因?yàn)槔^發(fā)出血增多。 類(lèi)肝素：danaparoid（ORG10172），最近唯一評(píng)價(jià)靜脈抗凝治療的研究。由于出血轉(zhuǎn)化，研究中終止了對(duì)中、重度患者的治療；也未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)歸改善的可能性。,抗凝治療,ASA（環(huán)氧化酶抑制劑）：75-325mg,qd潘生丁（磷酸二酯酶抑制劑）：50mg,tid舒洛地爾（血小板鈣通道抑制劑）：Picotamide（血栓

11、烷合成酶抑制劑）：噻氯匹定(0.25，qd或bid)和氯吡格雷(75mg,qd)（ADP受體拮抗劑）：,抗血小板劑治療,對(duì)于大多數(shù)患者，ASA應(yīng)在卒中發(fā)病后24－48h內(nèi)應(yīng)用（A級(jí)）. 不推薦在溶栓治療24h內(nèi)應(yīng)用ASA作為輔助治療（A級(jí)） ASA不應(yīng)用作其他急性治療，特別是靜脈rt-PA治療的替代方法來(lái)治療急性腦梗死（A級(jí)） 對(duì)于其他抗血小板藥物的應(yīng)用，還無(wú)法做出推薦（C級(jí)）抗血小板劑在二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮重要作用,抗血小板劑治療,

12、多數(shù)研究結(jié)果是陰性的（II－V級(jí)）血液稀釋治療急性腦梗死的2個(gè)試驗(yàn)都表明不能改善轉(zhuǎn)歸（I級(jí)）不推薦通過(guò)改變血液流變學(xué)特征或增加灌注壓來(lái)改善血流的策略（A級(jí)）,擴(kuò)容升壓治療,丹參、川芎、三七、葛根素、銀杏葉制劑等缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)其有效或無(wú)效缺乏大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究顯示其療效和安全性,腦梗死的藥物治療之中藥治療,離子通道阻滯劑（尼莫地平、西比靈）谷氨酸拮抗劑（腦復(fù)康、Mgso4）抗炎藥（抗ICAM－1抗體、抗TNFα、強(qiáng)力霉

13、素、甲強(qiáng)龍等）抗凋亡劑：NOS抑制劑：氨基胍抗自由基：必存（依達(dá)拉奉）其它：納洛酮、bFGF、CDP－膽堿,腦梗死的藥物治療之神經(jīng)保護(hù)劑治療,針對(duì)神經(jīng)保護(hù)劑的臨床試驗(yàn)，無(wú)一得出陽(yáng)性結(jié)果。有希望的：Mgso4;CDP-膽堿；白蛋白（10g,qid,滴速<2ml/min)；EPO；雞尾酒療法目前觀點(diǎn)：應(yīng)用雞尾酒療法；盡早應(yīng)用,腦梗死的藥物治療之神經(jīng)保護(hù)劑治療,與蛋白質(zhì)代謝有關(guān)：愛(ài)維治（1.2，靜滴，qd)

14、 各種腦蛋白水解物與糖類(lèi)代謝有關(guān)：FDP、艾欣利爾與脂類(lèi)代謝有關(guān)：CDP－膽堿；GM－1其它：ATP/coA/細(xì)胞色素C/輔酶Q/B族維生素/乙酰谷酰胺等,腦梗死的藥物治療之神經(jīng)細(xì)胞賦活劑治療,幫助恢復(fù)局部代謝；同時(shí)也可能加重局部缺氧和代謝底物的不足確切藥理作用不清。缺乏多中心、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)研究，臨床醫(yī)師依情況酌情選用。,腦梗死的藥物治療之神經(jīng)細(xì)胞賦活劑治療,作用于α受體或β受體

15、：鹽酸丁咯地爾（意速、麥道可蘭）、 VE煙酸酯、煙酸、罌粟堿、已酮可可堿、腦通（尼麥角林）雙胺氧化酶抑制劑：鹽酸β司汀（艾欣益寧）對(duì)椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)有明顯擴(kuò)張作用,腦梗死的藥物治療之血管擴(kuò)張劑治療,適應(yīng)證病程3周以上，病情穩(wěn)定，腦水腫消退的卒中恢復(fù)期病人 臨床表現(xiàn)輕，梗死面積小，無(wú)顱壓增高表現(xiàn)的輕型病例或腔?；颊?TIA患者 慢性腦供血不足或腦動(dòng)脈硬化者,腦梗死的藥物治療之血管擴(kuò)張劑治療,甘露醇：脫水、清除自由基。 劑量1—2

16、g/（kg.次），q4-6h可重復(fù)，每日最大不超過(guò)300mg. ①心功能不全、急性肺水腫禁用②注意腎功③近年認(rèn)為，（除腦疝外），療效0.25—0.5g/( kg.次)≈1-2g/(Kg.次）甘露醇一（10‘利，30-40’后降顱壓效MAX，持續(xù)6-8h)④注意反向滲透梯度，反而加重腦水腫。速尿：iv后5‘血藥達(dá)峰，維持2h,T　½　2-7h。每日總量不超2g甘油果糖（布瑞得）：10%甘油＋5%果糖。高滲降顱壓；高能量液體（

17、每1000ml可產(chǎn)生640大卡）劑量成人250-500ml靜滴，每日1-2次；滴速250ml在1-1.5h內(nèi)滴入，500ml在2-3h內(nèi)滴入；不良反應(yīng)滴速過(guò)快致溶血，腎衰。,腦梗死的藥物治療之脫水劑應(yīng)用,Bayliss定律　在一定的平均動(dòng)脈壓下（100-130~50-70mmHg;145-175甚175mmHg以上），腦組織的灌注是恒定的.當(dāng)動(dòng)脈壓變化，腦灌注或增加或減少，對(duì)腦功能均有影響。急性期降壓指標(biāo)，美國(guó)超過(guò)220/120 mm