口服固體制劑生產工藝及關鍵控制點

1、,口服固體制劑生產工藝及關鍵控制點,,口服固體制劑概述,一,,片劑生產工藝及關鍵控制點,二,,三,,四,目錄,五,膠囊劑生產工藝及關鍵控制點,顆粒劑生產工藝及關鍵控制點,一、口服固體制劑概述,口服固體制劑主要指片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、滴丸劑等，占國內外藥典收載的品種數(shù)60%以上。,固體制劑的特點與液體制劑比，理化性質穩(wěn)定，生產制造成本較低，服用、攜帶方便；制備過程前處理單元操作相同，保證藥物均勻混合、劑量準確，劑型間有 密切聯(lián)系

2、；藥物在體內先溶解才能透過生物膜經吸收進入血液循環(huán)。,概述,一、口服固體制劑概述,,藥物,,,粉碎,,,,,過篩,混合,造粒,壓片,,,散劑,顆粒劑,,,,,,,膠囊劑,,片劑,,,,固體制劑工藝流程關系,一、口服固體制劑概述,定義：系指采用壓制或模制的方法制成的含藥片狀（或其他形狀）固體制劑。,片劑特點 劑量準確，含量均勻化學穩(wěn)定性較好（受外界影響小，包衣也可加以保護）方便（攜帶、服用）生產機械化、自動化程度高不足

3、幼兒和昏迷的病人使用不方便輔料的加入影響溶出和生物利用度如含揮發(fā)油成分久貯將不穩(wěn)定,片劑,一、口服固體制劑概述,定義：系指將藥物用適宜的方法加工后（粉末、顆粒、微丸或液體），加入適宜的輔料填充于空心膠囊或密封軟質囊材中的固體制劑。,膠囊劑特點能掩蓋藥物的不良氣味可提高藥物穩(wěn)定性分散快、吸收好、生物利用度高液體藥物的固體劑型化可延緩藥物的釋放和定位釋藥,膠囊劑,一、口服固體制劑概述,定義：系將藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒

4、狀制劑。一般按其在水中的溶解度分為可溶性顆粒劑、混懸型顆粒劑和泡騰性顆粒劑。,顆粒劑特點溶出和吸收速度快可以直接吞服，也可以沖入水中飲入應用和攜帶比較方便,顆粒劑,,口服固體制劑概述,一,,片劑生產工藝及關鍵控制點,二,,三,,四,目錄,膠囊劑生產工藝及關鍵控制點,顆粒劑生產工藝及關鍵控制點,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,普通片：外觀、崩解、脆碎度、重差、溶出度包衣片：外觀（色澤、光潔度）、重差、溶出度速釋片（分散片、口崩片）

5、：分散均勻性緩、控釋片：釋放度腸溶片 ：pH1.2不崩， pH6.8全崩咀嚼片：硬度（適中）與口感(清涼感、無砂礫感）泡騰片：枸櫞酸+碳酸氫鈉（發(fā)泡量，5分鐘崩）含片：崩解時限（各片均不應在10分鐘內全部崩解或溶化）,主要片劑及質量關鍵點,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,中藥提取,投料,提取,分離,濃縮,干燥,包裝,出渣,,,,,,,醇沉,,蒸餾,,,中藥提取工藝流程簡圖,提?。核帷⒋继?；動態(tài)、靜態(tài)提??；多能提取、索氏提取等。

6、分離：篩網分離；離心分離；膜分離等。濃縮：三效濃縮；球形真空濃縮；蒸發(fā)濃縮；膜濃縮等。干燥：噴霧干燥；真空干燥；烘干等。,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,中藥傳統(tǒng)提取技術,,,,,易堵塞出料口中藥提取煎煮時間長,得率低，出料口密封圈易老化，造成安全隱患,現(xiàn)場藥渣、殘留液遍地工作強度大,生產環(huán)境溫度高、濕度大,2、中藥傳統(tǒng)提取技術,中藥傳統(tǒng)提取：下開蓋出料方式，雙效濃縮,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,“吊籃式循環(huán)提取”技術,二、片劑

7、生產工藝及關鍵控制點,濃縮方式,2、中藥傳統(tǒng)提取技術,1）中藥傳統(tǒng)單、雙效濃縮,蒸發(fā)溫度高管道易結垢不適宜熱敏性、粘稠性中藥材的濃縮,,節(jié)能、環(huán)保、高效,2）MVR濃縮,國際先進的余熱節(jié)能技術，無污染傳統(tǒng)蒸發(fā)器的升級換代降低能耗、減少對環(huán)境的污染以及污染物的排放，實現(xiàn)低溫濃縮。,耗能高，效率低，不環(huán)保,,,升級,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,濃縮方式,2、中藥傳統(tǒng)提取技術,MVR濃縮技術原理：利用高能效蒸汽壓縮機壓縮從蒸發(fā)器

8、產生的二次蒸汽，把電能轉換成熱能，提高二次蒸汽的焓，被提高熱能的二次蒸汽打入蒸發(fā)室進行加熱，以達到循環(huán)利用二次蒸汽已有熱能，從而可以不需要外部鮮蒸汽，依靠蒸發(fā)器自循環(huán)來實現(xiàn)蒸發(fā)濃縮。,MVR原理圖,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,中藥提取關鍵點,2、中藥傳統(tǒng)提取技術,投料：藥材核對、投料藥材規(guī)格檢查、數(shù)量。熱回流煎煮：加水量、煎煮方式、每次浸泡時間，提取次數(shù)等。濃縮：溫度、真空度、濃縮液比重控制。醇沉：加入乙醇濃度、速度、醇沉濃度、

9、冷藏溫度及時間。醇沉回收濃縮：回收乙醇溫度控制、真空度控制。,一、口服固體制劑概述,片劑生產工藝流程圖,,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,粉碎機,制粒機,干燥機,壓片機,高效包衣機,鋁塑包裝機,塑瓶包裝機,篩粉機,混合機,整粒機,總混機,,糖衣鍋,制粒工序,壓片工序,包衣工序,內包工序,備料工序,,,,,片劑各工序設備（制劑）,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,原輔料的預處理包括粉碎和過篩。目的破壞晶型（脆碎度）、增加表面積（溶出度）

10、、減小粒徑（均勻性）。固體藥物的粉碎是將大塊物料借助機械力破碎成適宜大小的顆?；蚣毞鄣牟僮?。過篩是將不同粒度的混合物料按粒度大小進行分離的操作。,粉碎、過篩,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,粉碎、過篩設備,萬能粉碎機物料由加料斗進入粉碎室，固定齒盤與轉動齒盤交錯排列，轉動齒盤高速旋轉產生離心力使物料甩向外圍，齒盤的撞擊使物料粉碎成一定粒度穿過篩板。是以沖擊粉碎為主的粉碎設備。結構簡單，操作維護方便。,圖 萬能粉碎機1. 料斗

11、 2. 轉盤 3. 沖擊柱 4. 固定盤 5. 篩圈 6. 出料,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,氣流粉碎機,其粉碎機理是利用流速近于或高于音速的氣流將粒子加速，使粒子間以及粒子與器壁間發(fā)生碰撞、沖擊、研磨而被粉碎，從而達到超微粉碎的目的，有跑道式、圓盤式和對噴式等類型。,特點粉碎強度大，粉碎效率高;粉碎過程溫度不升高;物料粉碎時間短;產品顆粒規(guī)整、表面光滑，粒度極細、分布范圍窄;動力消耗較大。,二、片

12、劑生產工藝及關鍵控制點,振蕩篩,篩面上的物料作復雜的相對運動，粒徑小于篩孔的物料通過篩面落下，不能過篩的物料由排料端卸出。,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,粉碎、過篩關鍵點,要求供應商（原料）粒度符合要求（質量協(xié)議）。過篩：手工篩，微量物料的分散（等量稀釋法）； 振動篩，物料除雜，顆粒分級。設備帶除塵裝置。產塵間前室設計和壓差保護。工序監(jiān)控點:細度（通過80～100目）、異物（目檢無雜質）、

13、 數(shù)量。,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,配料,關鍵點主藥投料量的計算及復核。每一物料及其重量或體積應當由他人獨立進行復核。采用自循環(huán)負壓稱量單元。,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,原輔料與粘合劑混合制成一定粒徑的顆粒的過程。 顆粒壓片成片劑，顆粒灌裝膠囊成硬膠囊劑，顆粒直接裝袋成顆粒劑。制粒目的：增加物料的流動性；減少細粉吸附和容存的空氣以減少藥片的松裂；避免粉末離析分層防止粉塵飛揚,制粒,二、片劑生產工藝及關鍵控

14、制點,濕法制粒：物料+粘合劑→濕顆粒→干燥干法制粒：熱敏物料→滾壓成片→破碎制粒流化制粒：物料流化+粘合劑霧滴→干燥→成粒噴霧制粒：物料+粘合劑成溶液→噴霧干燥,制粒分類,,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,濕法制粒,1、經典法：槽型混合機+粘合劑→制軟材→搖擺式顆粒機制?！稍铮o態(tài)廂式干燥）或（振動沸騰床）。,槽型混合機,關鍵點：混合：干粉混合10‘，粘合劑加入10‘以上，翻滾成浪，緊握成團不黏手、兩指能輕裂開。制粒：篩網10

15、-16目，片重0.1g以下用16目，0.3g以上用12目。尼龍篩、鍍鋅鐵絲網。顆粒率、顆粒結實度等。監(jiān)控點：粒度、黑點（油點）、水分（緊握成團、松開即散）,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,濕法制粒,2、高速濕法制粒：攪拌（低速、高速）→混合、切割（低速、高速）→制粒,關鍵點：粉料混合：攪拌高速，制粒：切割低速清理鍋壁：避免反復制粒、結塊分次加入、冷漿加入、出鍋加入攪拌器的形狀與角度、切割刀的位置。高質量顆粒：20-80目之間，

16、呈正態(tài)分布,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,濕顆粒干燥,干燥是利用熱能使物料中的濕分(水分或其它溶劑)汽化，并利用氣流或真空帶走汽化的濕分，從而獲得干燥產品的操作。,流化床干燥器,廂式干燥器,噴霧干燥器,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,干法制粒,干法制粒是將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法。適用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物。產量?。?lt;100kg)；對輔料選擇高（粘合性、親水性）。國外工藝

17、大量應用，國內應用較少（成本、產量、輔料穩(wěn)定性等）。,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,噴霧制粒,將藥物溶液或混懸液用霧化器噴霧于干燥室的熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)以直接制成干燥顆粒的方法。該法在數(shù)秒鐘內即完成料液的濃縮、干燥、制粒過程，制成的顆粒呈球狀。,關鍵點含濕量50-60%甚至90%，數(shù)秒干燥霧滴大小應均勻，否則小顆粒過度干燥變質特別適合熱不敏性物料、中藥浸膏、噴霧乳糖、預膠化淀粉等。,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,流化制粒,當

18、物料粉末在容器內自下而上的氣流作用一保持懸浮的流化狀態(tài)時，液體粘合劑向流化層噴入使粉末聚結成顆粒的方法。,流化床制粒優(yōu)點,,,,,,,,,,,,輔料用量少,顆粒大小均勻、圓整、流動性、可壓性好,自動化程度高，生產重現(xiàn)性好,設備密閉有效避免細粉飛揚,避免交叉污染效率,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,流化制粒,動畫演示：流化床工作原理,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,流化制粒關鍵點,濾袋完整性、氣室密封性的檢查。噴槍：調節(jié)霧化效果、扇面范圍、

19、流量、噴霧壓力、泵頻率、噴槍高度。進風溫度、物料溫度、出風溫度。隨時觀察流化狀態(tài)、顆粒率，及時調整參數(shù)。黑雜點的控制：制粒機、進風系統(tǒng)、管道等。監(jiān)控點：出鍋水分。,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,流化制粒-顆粒粒徑控制,影響顆粒粒徑的因素：,綜合調節(jié)各影響因素，控制顆粒大小。,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,流化制粒-塌床的解決,① 降低浸膏粉黏滯性和吸濕性，控制含水量，提高流動性，易于“流化”。除去無效糖類、樹膠類、鞣質類、蛋白

20、質類等黏性和引濕性成分；采用噴霧干燥制粒法制取浸膏粉。,② 合理選擇操作參數(shù)A.進口風量、風壓、風溫合適的風量和風壓可使粉粒形成良好的“沸騰狀態(tài)”。B.噴霧壓力0.4～0.6Mpa、頻率C.黏合劑種類、用量、溫度,進口風量、風壓,進口合適風溫：80-100 ℃,出口合適風溫：60-70 ℃,粉粒的密度,粒度大小,③ 合理設計制粒工藝,根據(jù)處方不同，選擇不易黏結成塊的中藥材粉末、浸膏粉或易于“流化”的輔料作母核，將黏性大的藥材

21、經提取濃縮后作粘合劑進行噴霧，干燥成粒。,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,顆粒受旋風分離器負壓的牽引，由入口進入經高速運動的攪拌槳切割打碎，形成粒度均一的顆粒，并經不銹鋼篩網過篩后進入混合機。關鍵點不銹鋼篩網孔徑：1.5mm-3.0mm管道密閉操作,整粒,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,干顆粒（粉料）與外加輔料混合成質量均一的顆粒。,總混,總混意義顆粒率及顆粒含量更均勻外加物料（崩解劑、潤滑劑、揮發(fā)油及揮發(fā)性藥物）均勻分散,

22、二、片劑生產工藝及關鍵控制點,總混設備,雙錐,V型,二維,三維,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,總混關鍵點,微量輔料：等量遞增分散后加入?；旌蠒r間：10-30分鐘。體積：總體積的60%-70%（預留交流空間），以藥物密度0.5計算，0.5*0.6*V=允許混合量（kg）。轉速：轉速(驗證轉速）適宜，量多速低。均一性：相對標準偏差符合要求。監(jiān)控點：混合時間及轉速。,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,壓片,片劑壓制中基本機械單元是兩個鋼

23、沖和一個鋼沖模，有多種大小和形狀的沖頭和沖模可供使用,如下圖：,圖 凹沖,圖 特殊形狀沖,壓片機基本結構：由沖模、加料、填充、壓制、出片等裝置組成。,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,壓片,動畫演示：旋轉壓片機壓片原理,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,壓片設備,旋轉式壓片機,高速壓片機,沖模,上料系統(tǒng),,,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,壓片設備,高速壓片機特點,強制加料器：上料均勻下拉填充軌道：充填均勻二次加壓：預壓和主壓，受壓均勻自動

24、檢測和控制系統(tǒng)：參數(shù)設置、自動剔廢、顯示和打印除塵裝置：一個在中模上方的加料器旁，另一個在下層轉盤的上方潤滑系統(tǒng)：微機控制產量高、質量好,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,壓片關鍵點,顆粒均勻，細粉率少是壓片基本條件。缺片、裂片、松片、斑點等總比例應符合要求。外觀：應完整光潔、色澤均勻。硬度適中：根據(jù)生產單位的內控標準進行檢查。符合崩解度或溶出度的要求。片重差異：片重差異不合格將導致每片中主藥含量不一。,二、片劑生產工藝及關

25、鍵控制點,壓片常見問題,粘沖：顆粒含水量過高、潤滑劑用量不夠或分布不勻、溫濕度太高、細粉過多、沖頭表面有油漬或水漬。裂片：潤濕劑過多、顆粒過干、壓力過大、顆粒粗細不均、沖頭卷邊、原料彈性強。松片：沖頭長短不一、機速快、壓力過小、細粉率高、顆粒過干、顆粒流動性差。毛邊：顆粒過硬過粗、細粉過少、潤滑劑少、中模損傷或破裂。片重差異超限：沖頭長短不一、沖模磨損、機速過快、顆粒粗細不均、潤滑劑不夠、顆粒流動性差、顆粒結塊。,二、片劑生產工

26、藝及關鍵控制點,包衣,在片劑表面包以適宜材料的過程稱包衣。 包衣的目的 ① 避光、防潮，以提高藥物的穩(wěn)定性；② 遮蓋不良氣味，增加患者的順應性；③ 隔離配伍禁忌成分； ④ 采用不同顏色包衣，增加藥物的識別能力，提高用藥的安全性。 ⑤ 包衣后表面光潔，提高流動性。⑥ 提高美觀度⑦ 改變藥物釋放的位置及速度，如胃溶、腸溶、緩控釋等。分類糖包衣：傳統(tǒng)方法，成本低，效率低（24h)。薄膜包衣：主流方法，成本較高，效率高(4

27、h）。,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,薄膜包衣,片芯?噴包衣液?緩慢干燥?固化?緩慢干燥 ?薄膜包衣片,,,,包薄膜衣的生產工藝：,包衣溶劑：有機溶劑包衣和全水包衣薄膜包衣分類：胃溶包衣、腸溶包衣、緩控釋包衣,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,薄膜包衣,優(yōu)點：操作簡單、生產周期短、便于生產工藝的自動化衣層薄、節(jié)省材料、降低成本利于控制藥物的釋藥部位和速度,高效包衣機：,無孔,全打孔,部分打孔,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,薄膜包衣關

28、鍵點,噴槍系統(tǒng)：相鄰噴槍扇面相交于片床上，無重疊交叉，霧化均勻，無堵塞。噴霧方向盡量平行于進風風向，垂直于流動的片床。,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,薄膜包衣關鍵點,包衣操作原則為“在保持一定片床溫度下，設備的蒸發(fā)效率與噴液量相一致”，即噴液量與進風溫度、進風量、出風溫度等干燥因素相匹配。操作過程中應將片床溫度恒定在規(guī)定范圍內，合理的片床溫度是包衣操作的關鍵。包衣液應得到充分霧化，以保證衣膜的光滑細膩。包衣完整、片面光潔、色澤均勻

29、一致。片重差異應符合要求。片面粘破、桔皮、起皺、邊緣磨損、黑點、缺片等總和比例符合要求。,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,薄膜包衣常見問題,舉例：粘片（包衣材料從片芯表面拉起或包衣材料沉積在片芯表面）,標識橋接、雙胞胎片、表面侵蝕、邊緣磨損、剝離、片劑破損、衣膜開裂、噴霧干燥、粘片、桔皮、顏色差異,原因,解決辦法,■片芯 ■包衣配方■工藝設備,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,內包裝,1、鋁塑包裝：雙鋁（避光）、鋁箔/PVC、PVDC

30、,設備：鋁塑包裝機→PVC與鋁箔壓合,動力,,正壓吹塑 真空吸塑,,凹泡,設備：理瓶機→數(shù)片機→塞入機（干燥劑/棉花/減震紙） →旋蓋機→封口機→貼標機,,2、塑料瓶包裝：PVC、PP、PE,二、片劑生產工藝及關鍵控制點,內包裝關鍵點,密封性試驗R角（鋁塑包裝）PVC、鋁箔、瓶子厚度與防潮性自動踢廢功能：成像法、激光計數(shù)、稱重法首樣檢查時，要求取主動輥運行一圈的所

31、有鋁塑板批號信息的復核鋁塑板熱合、透光，塑料瓶封口等涉及密封性的檢查復核。,,口服固體制劑概述,一,,片劑生產工藝及關鍵控制點,二,,三,,四,目錄,膠囊劑生產工藝及關鍵控制點,顆粒劑生產工藝及關鍵控制點,三、膠囊劑生產工藝及關鍵控制點,膠囊劑分類,硬膠囊,軟膠囊,,(不封閉) 固體半固體,,(封閉)油類、油溶液乳濁液、混懸液 固體,,,,,,有縫(壓制法、滾膜法),無縫(滴制法）,,一、口服固體制劑概述,硬膠囊劑生產工藝

32、流程圖,三、膠囊劑生產工藝及關鍵控制點,空心膠囊,空膠囊組成：囊帽、囊體。規(guī)格（8種）：000、00、0(0.75ml)、1 (0.55ml) 、2 (0.40ml) 、3 (0.30ml) 、4 (0.25ml) 、5 (0.15ml)號,空膠囊的質量 外觀、厚度（0.1mm）、彈性、含水量（12%~16%）、溶化時間（37 ℃ ，30min）、微生物學檢查等?？漳z囊的貯存 密閉容器，40 ℃以下 ，濕度30-40%，密

33、封貯藏。,三、膠囊劑生產工藝及關鍵控制點,硬膠囊劑充填,三、膠囊劑生產工藝及關鍵控制點,硬膠囊劑充填,三、膠囊劑生產工藝及關鍵控制點,硬膠囊劑充填,按物料充填方式分為插管定量法、沖程法、填塞式定量法等。,三、膠囊劑生產工藝及關鍵控制點,硬膠囊劑充填,三、膠囊劑生產工藝及關鍵控制點,硬膠囊劑充填,三、膠囊劑生產工藝及關鍵控制點,硬膠囊劑充填,（左）膠囊回轉盤：12個工位，完成膠囊的排向、分離、閉合、排出等操作（右）粉劑回轉盤：6個工位，

34、沖桿將藥粉填充進囊體,采用填塞式定量裝置的全自動膠囊充填機,三、膠囊劑生產工藝及關鍵控制點,軟膠囊劑灌裝,三、膠囊劑生產工藝及關鍵控制點,膠囊充填關鍵點,膠囊劑的內容物不論是原料藥物還是輔料，均不應造成囊殼的變質。小劑量原料藥物應用適宜的稀釋劑稀釋，并混均后充填。易引濕或共熔的藥物，可視情況分別加入適量的稀釋劑混勻后填裝，但不宜久貯。中藥浸膏粉末必須保持干燥才能裝入膠囊，否則易使膠囊軟化。揮發(fā)油裝入膠囊前，應先用固體吸收劑吸附。

35、中藥復方制劑可用處方中粉性較強的藥物細粉作吸收劑。充填過程應定時抽樣檢查裝量。體帽鎖口緊密，表面光潔無粉塵、不得有砂眼、破損、缺口、癟頭等。裝量差異應符合標準要求。,三、膠囊劑生產工藝及關鍵控制點,膠囊充填常見問題,以上分別從設備、膠囊、填充物料三方面著手分析問題。,順序通道中膠囊下落不暢、膠囊體帽分離不良、漏粉太多、裝量不穩(wěn)、成品排出不暢、膠囊破損、囊帽遺失等。,舉例：體帽分離不良,,口服固體制劑概述,一,,片劑生產工藝及關

36、鍵控制點,二,,三,,四,目錄,膠囊劑生產工藝及關鍵控制點,顆粒劑生產工藝及關鍵控制點,四、顆粒劑生產工藝及關鍵控制點,顆粒劑生產工藝流程圖,輔料,,原輔料,,粉碎,,過篩,,混合,,其他輔料,,,制軟材,,制粒,,干燥,,整粒,,質量檢查,,分裝,,包裝,,,顆粒劑,四、顆粒劑生產工藝及關鍵控制點,顆粒劑生產工藝流程圖,示例：維生素C 顆粒劑,四、顆粒劑生產工藝及關鍵控制點,顆粒劑分裝,自動顆粒包裝機1、包材：復合材料紙、玻璃紙、