graves眼病的診斷與治療解析

1、默克甲狀腺論壇中國 沈陽2009年5月23日 Graves眼病的診斷與治療 Luigi Bartalena Insubria大學 意大利 Varese,Graves眼病在Graves病中的發(fā)病率,% Gravs病患者,,,3-5%,Graves’ ophthalmopathy and quality of life,Limitations in driving Reduced

2、 Socialor leisure activities self-confidence isolation,Patients (%),Terwee, 1998,GO的發(fā)病機制: 甲狀腺和眼的共同抗原學說,Wiersinga, TEM 2002,眶部細胞免疫和體液免疫相互作用,Drexhage,Endocrinology 2006,,,GO發(fā)生發(fā)展的危險因素,Grave

3、s眼病,內(nèi)源性因素,外源性因素,基因,性別,年齡,吸煙,甲亢/甲減,放射線碘,,,,,,,,,吸煙能與IL-1協(xié)同作用刺激眼眶組織的脂肪生成,Cawood, JCEM 2007,EUGOGO 關于甲狀腺功能和GO的推薦 (1),所有GO患者應當盡快恢復正常的甲狀腺功能 (III, B)與快速、有效地恢復正常甲狀腺功能和維持正常甲狀腺功能相比，甲亢治療方法不那么重要 (IV, C)在治療的起始階段，甲狀腺功能狀態(tài)會發(fā)生改變，因此進行

4、頻繁的甲狀腺功能監(jiān)測（每4-6周）是非常重要的 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008,如果要對活動期GO患者進行放射碘治療，應當預防性應用類固醇（放射碘治療后1-3天口服潑尼松0.3-0.5 mg/kg/d ，逐漸減量，2個月后停藥）(Ib, A)對非活動期GO患者而言，只要能避免甲減，放射碘治療就是安全的 (IIb, B)，尤其在沒有其它GO進展的危險因素（如吸

5、煙等）的情況下 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008,EUGOGO 關于甲狀腺功能和GO的推薦 (1),,,,,,,,,,角膜外露,,,Courtesy of Dr. Petros Perros,Bartalena & Tanda, New Engl J Med 2009,Atypical ocular features requiring orbital

6、imaging,表2 導致眼外肌肥大和/或突眼的非Graves眼病原因,Cushing綜合征肥胖病眶假瘤 特發(fā)性肌炎眶蜂窩織炎眶淋巴瘤腦膜瘤白血病 橫紋肌肉瘤轉移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原細胞瘤，類癌）血管疾?。▌屿o脈血管畸形，頸動脈海綿竇瘺，血管瘤）系統(tǒng)疾?。ǖ矸蹣幼儯饬鰳硬。苎祝￤egener氏肉芽腫嗜酸性肉芽腫囊腫,Bartalena & Tanda, NEJM 20

7、09,單側突眼眼眶手術術前術后比較,Graves眼病的體征與癥狀,Derived from Bartley et al., Am J Ophthalmol 1996; 121: 284-90,急性Graves眼病的診斷標準,癥狀無法解釋的視力減退單眼或雙眼視物顏色強度或亮度改變突發(fā)眼球“脫出”（眼球半脫位）病史體征明顯角膜渾濁視乳頭水腫,Wiersinga & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9

8、,非急性Graves眼病的診斷標準,癥狀近1-2月出現(xiàn)畏光嚴重的眼部異物感或沙礫感，經(jīng)人工淚液治療無好轉近1-2月感到眼部或眼部后方疼痛近1-2月眼部或眼瞼的外型出現(xiàn)變化近1-2月出現(xiàn)復視體征眼瞼攣縮眼瞼/結膜異常水腫或充血因復視而引起頭部傾斜,Wiersinga & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9,Graves眼病的客觀與主觀臨床評估特點,客觀特點瞼裂突眼眼外肌功能角膜

9、狀況眼內(nèi)壓視神經(jīng)功能,主觀特點軟組織變化主觀復視評分患者的自我評價,復視的主觀評分標準,Derived from Bahn & Gorman, Endocrinol Metab Clin N Am 1987; 16: 391-407,GO的活動度和嚴重性,Wiersinga, TEM 2002,GO臨床活動度評分 (CAS),自發(fā)的眼球后疼痛眼球活動后疼痛眼瞼紅斑結膜充血球結膜水腫淚阜水腫眼瞼水腫,Mour

10、its, 1989, revised in 1992,CAS >3 = 活動性 GO,Graves眼病輕至中重度分級,Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,EUGOGO推薦的GO嚴重度的分級 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,GO患者,改善甲狀腺功能力勸戒煙專科醫(yī)院就診局部檢查鼓勵患者,輕度,

11、中至重度,威脅視力,局部檢查等待-觀察,康復手術 (必要時),穩(wěn)定無活動,有活動,無活動,糖皮質(zhì)激素治療(+/- 眶放療),立即減壓手術,療效欠佳 (1-2 周),仍有活動,病情進展,穩(wěn)定無活動,穩(wěn)定無活動,康復手術,康復手術,糖皮質(zhì)激素治療,糖皮質(zhì)激素治療(+/- 眶放療),,Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,Box 11. 輕度GO的治療,輕度GO很少應用糖皮質(zhì)激素

12、，風險大于療效(IV, C)輕度GO患者大多數(shù)更適合繼續(xù)密切觀察病情變化 (IV, C)少數(shù)輕度GO患者生活質(zhì)量會被深深影響，從而證明應用中重度GO治療方法是有必要的 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,威脅視力GO (DON)的治療,糖皮質(zhì)激素(GCs)治療與外科眶內(nèi)減壓手術是唯一被證實治療DON有效的 方法(III, B)靜脈糖皮質(zhì)激素(iv GCs)是

13、治療DON的一線用藥(III, B)如果糖皮質(zhì)激素治療1-2周后效果欠佳，或出現(xiàn)了明顯的副作用，應及時行眶內(nèi)減壓手術 (IV, C)糖皮質(zhì)激素治療與減壓手術均應在?？浦委熤行挠蓪I(yè)人員進行 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008,中重度GO的治療,已確立的治療方法糖皮質(zhì)激素眶部放射線治療糖皮質(zhì)激素聯(lián)合眶部放射線治療非公認的治療方法環(huán)孢菌素免疫球蛋白靜點

14、生長抑素類似物抗氧化劑細胞抑制因子利妥昔單抗,口服與靜脈糖皮質(zhì)激素治療療效的比較,N. of patients,Marcocci, JCEM 2001,口服與靜點糖皮質(zhì)激素治療的比較,%,Kahaly, JCEM 2005,近期5例關于眶放射治療評價的研究,Kahaly Mourits Marquez Gorman Prummel 2000 2000

15、 2001 2001 2004,Responders (%),眶放射治療GO的長期安全數(shù)據(jù)資料,AH: 高血壓 ; DM: 糖尿病,口服糖皮質(zhì)激素與眶放射治療聯(lián)合療法比單一一種治療方法更有效,眼病指數(shù),Bartalena, JCEM 1983; Marcocci, JEI 1991,治療GO的新療法,TNF-α, IL-1與anti-cytokines對眶成纖維細

16、胞的影響,Cawood, EJE 2006,,TNF-α, IL-1與anti-cytokines對脂肪生成的影響,Cawoood, EJE 2006,,,依那西普(TNF-α拮抗劑)治療GO:一個初步研究,Paridaens, EYE 2005,10例輕中度GO患者 依那西普25 mg 每周兩次，療程12周 隨訪: 18個月,平均突眼程度無差異60% 中度受試患者癥狀有顯著改善3例患者GO加重,利妥昔單抗,嵌合體單克隆抗

17、體抗CD20抗原 (主要在B細胞表面表達)影響: CD20+ B細胞減少可能的機制: 補體依賴的細胞毒性; 抗體依賴的細胞毒性; 誘導凋亡應用: B-cell CD20+非霍奇金淋巴瘤, 自身免疫性血細胞減少癥, 系統(tǒng)性紅斑狼瘡, Wegener’s肉芽腫病, 特發(fā)性膜性腎小球腎炎, 風濕性關節(jié)炎,天皰瘡, 多發(fā)性硬化,利妥昔單抗治療GO: 一例開放的非隨機試驗,P (ANOVA) 利妥昔單抗vs 糖皮質(zhì)激素: *NS, **&l

18、t;0.05,Salvi, EJE 2007,生長抑素受體表達于GO的眶成纖維細胞與淋巴細胞,淋巴細胞,成纖維細胞,Pasquali, 2000 & 2002,奧曲肽白細胞共同抗原相關蛋白對臨床活動度評分(CAS)及其它眼部參數(shù),Dickinson, JCEM 2004,最近隨機對照試驗數(shù)據(jù)不支持現(xiàn)有的生長抑素類似物治療GO能夠結合所有生長抑素類似物受體亞型的生長抑素類似物(例如, SOM230)療效可能會更好,Bartal

19、ena, JCEM 2004,評論：生長抑素類似物治療Graves眼?。簳裣鹉z子彈一樣反彈嗎？,生長抑素類似物SOM230或奧曲肽對眶前細胞增生的影響,Cozma, Am J Physiol Endocrinol Metab 2007,甲狀腺全切,原理: 去除自身反應T淋巴細胞與相關抗原對GO治療有益缺點: 雖然甲狀腺切除GO還可能會繼續(xù)進展目前研究狀態(tài):目前暫缺少前瞻性隨機對照試驗研究,甲狀腺全切后糖皮質(zhì)激素治療GO結果,Me