急性缺血性卒中溶栓策略

1、1,1,急性缺血性卒中溶栓策略,李小剛北京大學第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,2,綱要,急性缺血性卒中的臨床試驗篩選溶栓治療患者的策略缺血性卒中rt-PA靜脈溶栓治療的方法和技巧,3,綱要,急性缺血性卒中的臨床試驗篩選溶栓治療患者的策略缺血性卒中rt-PA靜脈溶栓治療的方法和技巧,4,卒中臨床實踐模式的變遷,物質(zhì)技術(shù),系統(tǒng)技術(shù),影像技術(shù),臨床試驗技術(shù),分子技術(shù),系統(tǒng)生物學技術(shù),疾病中心,數(shù)字化醫(yī)療,遠程醫(yī)療,疾病管理,5,急性卒中試驗,臨床

2、rt-PANINDSECASS-3IST-3以MRI為標準DIAS(Desmoteplase去氨普酶)DEFUSEEPITHERGP Ⅱb/Ⅲa抑制劑和其他血小板抑制劑AbESTT Ⅰ&Ⅱ(Reopro)FASTER, ATARI(Clopidogrel)聯(lián)合治療ROSIE Ⅰ&Ⅱ, CLEAR, FAST神經(jīng)保護mERCT; SAINT Ⅰ&Ⅱ,6,包括NINDS的六個試驗匯總分析，

3、包括2775個接受溶栓治療的缺血性卒中病人,研究顯示在如果3－4.5小時應用rt-PA溶栓治療，與安慰劑組對比，獲得良好預后的患者OR值為1.4。,,,,,1.5h,OR 2.8,3h,OR 1.5,4.5h,OR 1.4,6h,OR 1.2,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,60,120,240,300,,,,,,,,,,,,,,,,180,360,匯總分析證實——靜脈溶栓治療時間越早，患者獲益

4、的可能越高,Lancet 2004, 363: 768-774,7,超過3h的溶栓試驗,PROACT：0-6hrs,動脈內(nèi)溶栓ECASS-3：3-4.5hrsIST-3：0-6 hrsDEFUSE：3-6hrsEPITHET：3-6hrsDIAS Ⅱ：3-9hrsROSIE：3-24hrs第二期合用GP Ⅱb/Ⅲa,8,9,rt-PA靜脈溶栓： 每獲得1個預后良好結(jié)果的NNT＜3 h = 73～4.5 h

5、 = 14,10,溶栓薈萃分析（2013年）,11,12,急性缺血性卒中的rt-PA隨機對照試驗、設(shè)計特征和其他關(guān)鍵因素,13,14,15,rt-PA的早期效果(7天),16,rt-PA的最終隨訪的效果,7天和最終隨訪的死亡,,所有的死亡,,mRS 0–2,,mRS 0–1,,17,根據(jù)溶栓時間，最終隨訪對神經(jīng)功能(mRS 0–2)和死亡的效果以及7天內(nèi)sICH,,,mRS 0–2,,sICH,,死亡,,,18,最終隨訪的生存和獨立功能

6、, 年齡和時間窗亞組,,,,19,提示,靜脈rt-PA溶栓增加了良好結(jié)果的比例和最終隨訪中的存活率和獨立功能數(shù)據(jù)加強了以前的循證醫(yī)學證據(jù)雖然有些病人在卒中后長達6 h可能會受益，但證據(jù)表明盡可能早地治療是最大的獲益,20,中國溶栓治療,“九五”公關(guān)課題協(xié)作組52個醫(yī)療單位觀察UK治療急性腦梗死（發(fā)病6小時內(nèi)）。多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床研究A組155例，接受UK150萬IU；B組162例，接受UK100萬IU；C組148例

7、，接受安慰劑。采用歐洲卒中量表（ESS）、Barthel指數(shù)（BI）及改良Rankin量表（MRS）評價神經(jīng)功能狀況。90天的致殘率及恢復率3組有明顯差異，A組、B組優(yōu)于C組， A組與B組之間無明顯差異，總死亡率3組之間無明顯差異，腦內(nèi)出血發(fā)生率無明顯差異?結(jié)論認為靜脈應用UK對急性腦梗死有效且相對安全?,,國家”九五”公關(guān)課題協(xié)作組. 急性腦梗死六小時以內(nèi)的靜脈溶栓治療. 中華神經(jīng)科雜志 2002, 35: 210-213,21

8、,綱要,急性缺血性卒中的臨床試驗篩選溶栓治療患者的策略缺血性卒中rt-PA靜脈溶栓治療的方法和技巧,22,23,篩選溶栓治療患者的策略,24,卒中生存鏈（8Ds),Detection-發(fā)現(xiàn)：識別卒中的癥狀和體Dispatch-派遣：撥打急救電話，EMS優(yōu)先派遣Delivery-轉(zhuǎn)運：迅速運輸，院前通知醫(yī)院Door-到院：立即急診分診Data-數(shù)據(jù)：急診評估，迅速進行實驗室和CT檢查Decision-決策：診斷和決定適合的治

9、療Drug-用藥：給予適當?shù)乃幬锖推渌深A措施Disposition-安置：及時收入卒中單元、重癥監(jiān)護室或轉(zhuǎn)診,25,急診室處理,行動到院至醫(yī)生接診到院至卒中團隊接診到院至開始CT檢查到院至CT報告到院至用藥（依從性≥80%）到院至入住卒中單元,時間≤10min≤15min≤25min≤45min≤60min≤3h,,26,早期診斷：腦和血管成像,A. 腦實質(zhì)影像學腦平掃CT和增強CT腦MRIB.

10、顱內(nèi)血管影像學CTAMRATCDDSA,C. 顱外血管影像學頸動脈多普勒超聲CTAMRADSAD. 灌注CT和MRI,27,急性卒中患者急診診斷項目,腦的影像學：CT或MRIECG實驗室檢查血常規(guī)凝血功能（包括INR)血電解質(zhì)、血糖肝腎功能C-反應蛋白、血沉等。,28,卒中的鑒別診斷要點,心因性疾病癇性發(fā)作低血糖有先兆的偏頭痛（復雜性偏頭痛）高血壓腦病Wernicke腦病中樞神經(jīng)系統(tǒng)膿腫中

11、樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤藥物中毒,沒有腦神經(jīng)異常，神經(jīng)學表現(xiàn)不符合血管分布，查體不符癇性發(fā)作史，有目擊的癇性發(fā)作，發(fā)作后期糖尿病史，血糖低，意識水平下降類似事件的病史，前驅(qū)先兆，頭痛頭痛，展望，血壓顯著升高，腦水腫，癇性發(fā)作酗酒史，共濟失調(diào)，眼肌麻痹，意識模糊藥物濫用史，心內(nèi)膜炎，醫(yī)用裝置植入伴發(fā)熱癥狀逐漸加重，其他原發(fā)性惡性病變，以癇性發(fā)作起病鋰鹽、苯妥英、卡馬西平,29,未緩解患者,,腦影像學,CT/MRI,排除腦出血，

12、并明確是否存在缺血導致的CT低密度或MRI高信號,,動脈溶栓/機械取栓,,靜脈溶栓,,非侵襲的顱內(nèi)血管檢查(MRA/CTA),超出靜脈溶栓時間窗,CT灌注,MRI灌注,彌散成像測定梗死核心和半暗帶,,,,選擇適合急性再灌注治療的患者,30,已緩解患者,疑似TIA,,CTA/MRA,,顱內(nèi)血管狹窄-閉塞病變,,,DSA,確診顱內(nèi)血管狹窄的存在和程度,,24h內(nèi),神經(jīng)影像學評估,,MRI/DWI,無法做MRI檢查，應做頭CT檢查,31,發(fā)

13、病后3h內(nèi)可以用rtPA治療的缺血性卒中患者入選和排除條件,入選標準診斷為缺血性卒中，有可測的神經(jīng)功能缺損在開始治療之前癥狀發(fā)生＜3h年齡≧18歲排除標準最近3個月內(nèi)有明顯的頭部創(chuàng)傷或卒中癥狀提示SAH最近7天內(nèi)有不可壓迫部位的動脈穿刺有顱內(nèi)出血史顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤近期顱內(nèi)或脊髓內(nèi)手術(shù)血壓高（收縮壓＞185mmHg或舒張壓＞110mmHg ）活動性內(nèi)出血急性出血素質(zhì)，包括但不限于血小板計數(shù)＜1000

14、00/mm3(100X109/L)最近48h內(nèi)接受肝素治療，aPTT高于正常范圍的上限正在口服抗凝劑：INR＞1.5或PT＞15秒正在使用直接凝血酶 抑制劑或直接因子Ⅹa抑制劑，敏感的實驗室指標升高（如：aPTT、INR、血小板計數(shù)和蛇靜脈酶凝結(jié)時間（ECT）；凝血酶時間（TT）；或適當?shù)囊蜃英鷄測定,32,血糖濃度＜50mg/dL（2.7mmol/L）CT提示多腦葉梗死（低密度范圍＞1/3大腦半球）相對排除標準最近的經(jīng)驗提

15、示，在某些情況下患者可以接受溶栓治療，盡管具有以下1個或多個相對禁忌癥。當這些相對禁忌癥存在時，要仔細權(quán)衡靜脈rtPA的風險與獲益神經(jīng)系統(tǒng)癥狀輕微或快速自發(fā)緩解妊娠癇性發(fā)作有遺留神經(jīng)功能缺損最近14天內(nèi)大手術(shù)或嚴重創(chuàng)傷最近21天內(nèi)胃腸道或尿道出血最近3個月內(nèi)心肌梗塞,33,發(fā)病后4.5h內(nèi)可以用rtPA治療的缺血性卒中患者入選和排除條件,入選標準診斷為缺血性卒中，有可能的神經(jīng)功能缺損在開始治療之前癥狀發(fā)生在3-4.5h之

16、間相對排除標準年齡＞80歲嚴重卒中（NIHSS＞25）口服抗凝劑，無論INR數(shù)值為何同時具有糖尿病史和缺血性卒中史,JAMA Neurol：輕度卒中患者接受溶栓治療安全有效,輕度卒中定義為國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分為5分或更低包含近34000例接受tPA治療病人的回顧性分析輕度卒中患者在接受靜脈溶栓治療后出現(xiàn)并發(fā)癥的概率較低輕度卒中患者隊列中，約1/5的患者接受tPA治療,34,Stroke Rounds:

17、 Thrombolysis Safe in Mild Stroke. Medpagetoday. 04.14.2015,近1/3的人有卒中殘疾,這項研究包括美國心臟協(xié)會“跟著指南走”（GWTG）-卒中登記表中列入的缺血性卒中患者，于2010年5月1日至2012年10月1日入醫(yī)院急診科就診短期預后評估：院內(nèi)死亡率、出院回家、出院獨立行走以及住院時間治療并發(fā)癥：癥狀性顱內(nèi)出血、嚴重的全身性出血、其他嚴重的并發(fā)癥、以及不確定的并發(fā)癥等,3

18、5,,登記表中33995例患者在癥狀發(fā)生4.5小時到達醫(yī)院急診科并接受靜脈tPA治療，其中7621（22.4%）例NIHSS評分為5分或更低，5910例患者被入組輕度卒中亞組分析中,36,,治療并發(fā)癥的發(fā)生率較低：◢ 1.8%出現(xiàn)顱內(nèi)出血◢ 0.2%出現(xiàn)致命性或嚴重全身性出血◢ 1.8%出現(xiàn)其他嚴重并發(fā)癥◢ 2.4%出現(xiàn)不明原因的并發(fā)癥僅1.3%的患者死亡，但出院時近1/3的患者有卒中相關(guān)殘疾，包括獨立行走障礙（30.3%）。

19、29.4%的患者不能在出院后直接回家。但由于沒有對照組，目前還不清楚溶栓對這一預后是否有影響,37,年長、糖尿病和黑人患者的預后更差,年長、糖尿病和非洲裔美國人與更差的短期預后具有相關(guān)性輕度卒中患者功能預后較差的解釋NIHSS得分較低并沒有排除殘疾癥狀：孤立性失語、偏盲、或單癱，可能會導致NIHSS評分較低，但這些癥狀可能具有致殘性癥狀早期進展和梗死擴大可能影響9%至10%的輕度卒中患者，并與大血管閉塞和灌注不足有關(guān),38,,以往

20、有很多研究表明：擴大tPA治療在更輕微卒中患者中的應用會改善患者預后，每年可節(jié)省殘疾相關(guān)醫(yī)療費用數(shù)億美元尚需更多的研究以更好的了解溶栓治療對輕度卒中患者和人群的影響鑒于輕度卒中患者治療的顯著比例以及真實世界中所觀察到的安全和效果，結(jié)果為低NIHSS得分患者接受靜脈重組tPA治療的安全性提供了保障,39,40,綱要,急性缺血性卒中的臨床試驗篩選溶栓治療患者的策略缺血性卒中rt-PA靜脈溶栓治療的方法和技巧,41,診斷和臨床表現(xiàn),

21、診斷卒中所需信息發(fā)病機制：病理學和病理生理學機制是什么？定位：病變的解剖部位在哪里？最有價值的信息：生物學信息----既往病史、現(xiàn)病史、個人史及家族史既往卒中或TIA的表現(xiàn)及性質(zhì)卒中發(fā)生時患者的狀態(tài)急性期病程變化及進展（卒中是否突然發(fā)生，且在短時間內(nèi)癥狀達到高峰？在卒中發(fā)生后癥狀是好轉(zhuǎn)、加重還是無變化？如果病情加重，那么是階梯樣的、緩慢進展還是進行性加重？患者癥狀是否有波動？）伴隨癥狀：如頭痛、嘔吐及意識水平下降等,42

22、,疾病早期進展過程,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,小時,,,,,,,,,,,,20,40,60,80,100,剩余功能的百分比(%),,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,,,,,,,,,,,20,40,60,80,100,剩余功能的百分比(%),,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,,,,,,,,,,,20,40,60,80,100,剩余功能的百分比(%),,,,,,,,,,,43,影像學和實驗室檢查,腦部病

23、灶是出血性還是缺血性？是否與非血管性卒中樣疾病有關(guān)？腦部病灶在何處？它的大小、形狀和范圍如何？血管損傷的類型、部位和嚴重程度如何？腦血管病變及腦灌注異常與病灶有何關(guān)系？腦缺血或出血是否為血液成分的異常所致引起？患有卒中或短暫性神經(jīng)功能缺損的患者是否患有癲癇？,44,發(fā)病時間,患者最后被看到正常的時間需仔細詢問判別,45,缺血的早期征象,von Kummer et al. Radiology 1997; 205 (2): 327

24、–333.von Kummer et al. Berlin: Springer Verlag, 1995: 1–95,腦溝消失,高密征,豆狀核模糊,島葉帶消失,46,靜脈rt-PA溶栓治療的出血并發(fā)癥的結(jié)果,47,急性缺血性卒中溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的危險因素,48,溶栓前評價,ABC確證發(fā)病時間評價意識水平、神經(jīng)功能缺損NIHSS評價卒中發(fā)病前殘疾狀況盡快預約急診CT開放肘正中IV通道–血化驗（排除低血糖）,CBC (Plt

25、s), Lytes, BUN, Glucose, INR, PTT…有無特殊藥物治療–如華法林患者體重(實測/估計)啟動溶栓路徑,49,溶栓前評價及處理,開放肘正中IV兩條通道 #1: “tPA專用線”注射后鹽水封管，同時用于抽血化驗 #2: “生命線”IV給藥/液體血壓管理維持SBP < 185 mmHg &/or DBP < 110 mmHg患者家屬教育、知情同意簽署,50,給藥,rt-P

26、A使用劑量為0.9 mg/kg，最大劑量為90mg;(0.6mg/kg，最大劑量為60mg).將總劑量的10％，在注射器內(nèi)混勻，緩慢靜推，持續(xù)1～2分鐘。將剩余的90％，輸液泵靜點，持續(xù)1小時。記錄輸注開始及結(jié)束時間。輸注結(jié)束后以0.9%生理鹽水沖管。,51,配藥及用藥注意事項,勿將rt-PA與其他藥物混合勿使用帶有過濾網(wǎng)或裝置的靜脈輸液管所有患者必須在心臟監(jiān)護下用藥rt-PA溶解后需在常溫下8h內(nèi)應用，冰箱保存下24h內(nèi)

27、應用。,52,一般處理,密切監(jiān)測BP最初24h盡量避免中心靜脈穿刺和動脈穿刺溶栓時或結(jié)束至少30分鐘內(nèi)盡量避免留置導尿管最初24h盡量避免下鼻飼管最初24h不使用阿司匹林或抗凝制劑,53,溶栓監(jiān)測,溶栓期間–密切監(jiān)測神經(jīng)功能狀態(tài), BP, HR測血壓q15min×2h，其后q30min×6h，其后q60min×16h測脈搏和呼吸q1h×12h，其后q2h×12h神經(jīng)功能評分

28、q1h×6h，其后q3h×72h卒中小組或值班醫(yī)生需密切觀察病情變化，及時判斷有無顱內(nèi)出血或全身出血征象如果病情出現(xiàn)惡化后及時復查CT，否則在24h復查CT,54,rt-PA輸注過程中注意事項,出現(xiàn)下列情況，停止輸注:神經(jīng)功能惡化：意識水平下降（GCS眼/運動項評分下降2分）病情加重（NIHSS增加>4 points）↑ BP >185/110 mm Hg 持續(xù)存在或伴隨神經(jīng)功能惡化嚴重的全

29、身出血胃腸道或腹腔內(nèi)出血等,55,溶栓過程中癥狀惡化的處理,出血性轉(zhuǎn)化病情好轉(zhuǎn)后又加重至溶栓前、甚至更重病情無好轉(zhuǎn)，反而進行性加重其他并發(fā)癥：癲癇發(fā)作血壓管理腦水腫血糖管理,56,更快的治療，甚至在入院前延長治療時間窗，采用更先進的CT、MRI和超聲技術(shù)，包括血管成像來更好地選擇病人與卒中中心遠程聯(lián)系更新的溶栓劑聯(lián)合策略-----靜脈內(nèi)和隨后選擇性動脈內(nèi)溶栓使用TCD相關(guān)技術(shù)提高溶栓水平再灌注和神經(jīng)保護多重結(jié)