raas在血液透析中的意義

1、目錄,1,2,3,降壓、保護(hù)殘腎功能是降低透析患者CV事件的主要措施,容量/鈉鹽攝入和RAS激活是透析患者發(fā)生高血壓的機(jī)制,RASI降壓保護(hù)心腎；足劑量RASI，更多心腎獲益,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,近十余年間，中國透析患者數(shù)量迅猛增長,,Yao Q, et al. Perit Dial Int.2014,34 Suppl 2:S29-30.,總體透析患者數(shù)量,腹膜透析患者數(shù)量,腹膜透析,總體透析,2000年

2、-2012年中國總體透析和腹膜透析患者增長趨勢,,,300000,250000,200000,150000,100000,50000,0,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,心腦血管疾病是中國透析患者死亡的首位原因,心血管疾病,,,感染,多臟器衰竭,惡性腫瘤,31.0%,30%,9.2%,16.1%,2005-01-01至2008-12-31期間復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科血壓透析和腹膜透析患者死亡原因分析(死亡例數(shù)n=8

3、7),超過50%的透析患者死于心腦血管疾病,,,,,腦血管疾病,21.8%,6.9%,,其他,呂文律, 等. 腎臟病與透析腎移植雜志2010,9(1):36-41.,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,高血壓是透析患者發(fā)生心腦血管事件的主要因素,透析高血壓患者平均動脈壓每增加10mmHg，心血管事件風(fēng)險顯著增加,Foley RN,et al. Kidney Int.1996;49(5):1379-1385.,本演講稿僅作

4、為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,不同流行病學(xué)研究均顯示，我國透析患者合并高血壓的比例高達(dá)85%以上,86.3%1,90.1%2,95.2%3,85.2%4,患病率(%),不同流行病學(xué)研究中透析患者的高血壓患病率,85%,1. 林靜,等. 中華內(nèi)科雜志.2010;49(7):563-567.2. 林靜,等. 中華腎臟病雜志.2009;25(11):827-833..,3. 呂文律,等.腎臟病與透析腎移植雜志.2010;19(1

5、):36-41.4. 王磊,等. 中國血液凈化.2009;8(2):84-87.,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,然而，透析患者服用心血管保護(hù)藥物的比例并不高,患者比例(%),一個橫斷面，隊列研究，納入185例血液透析患者，收集患者數(shù)據(jù)分析,Lisa M M. et al. Can J Cardiol 2006;22(9):755-760,AECI,ARB,抗血小板藥物,他汀類,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用

6、于任何產(chǎn)品推廣,,,此外，殘余腎功能降低顯著增加透析患者心血管死亡和總死亡,,殘余腎功能 ↓,,靜態(tài)能量消耗 ↑,,↓ 中分子尿毒素去除，如對甲酚,,炎癥 ↑,,↓ 促紅細(xì)胞生成素生成↑ 貧血,,↓尿素和肌酐清除率,,↓水鈉消除,,↓ 磷消除,,營養(yǎng)不良,,動脈粥樣硬化和動脈硬化,↑ 總體死亡和心血管死亡,,↓ 生活質(zhì)量,心肌肥厚 和心衰,血管和瓣膜 鈣化,,,,,,,,,,,,Wang AY, et al. Kidney

7、Int.2006,69(10):1726-1732.,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,,,定期監(jiān)測殘余腎功能,* KT/V：尿素清除分?jǐn)?shù)；計算公式：(尿尿素氮/血尿素氮)×24小時尿量/V V=2.447-0.09516A+0.1704H+0.3362W(男性)； V=-2.097+0.1069H+0.2466W(女性),注：A 為年齡，單位歲；H 為身高，單位cm；W 為體重

8、，單位kg，指理想體重,殘余腎功能是影響腹膜透析患者透析充分性的重要因素,中華人民共和國衛(wèi)生部. 血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(2010版),保證透析充分性的措施,,在腹膜透析時，殘余腎功能不僅提供小溶質(zhì)清除，而且在保持液體平衡、磷的控制及清除中分子毒素中也發(fā)揮了重要作用此外，殘余腎功能與透析患者血管鈣化以及心肌肥厚有關(guān)殘余腎功能是影響腹膜透析患者透析充分性的重要因素，應(yīng)特別注意透析時殘余腎功能保護(hù)一旦出現(xiàn)殘余腎功能改變，應(yīng)相應(yīng)調(diào)整透析

9、處方。透析開始后6 個月內(nèi)，建議每月測定一次KT/V *和肌酐清除率；6 個月后每兩個月測定一次，直到殘腎KT/V＜0.1,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,腎科權(quán)威指南推薦透析患者治療策略,1. Clinical Practice Guidelines for Hemodialysis Adequacy, Update 20062. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline fo

10、r the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease,2012 KDIGO CKD血壓管理臨床實踐指南3,2012 KDIGO CKD評估與管理臨床實踐指南2,2006 NKF-K/DOQI血液透析充分性臨床實踐指南1,2015 KDIGO 血液透析充分性臨床實踐指南更新4,,,3. KDIGO Clinical Practice Guideline for the

11、 Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease 20124. KDOQI CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR HEMODIALYSIS ADEQUACY: 2015 UPDATE,,,建議低殘留腎功能的患者(2mL/min)進(jìn)行每周三次血液透析，單次血液透析至少應(yīng)維持3 h；透析期間當(dāng)患者出現(xiàn)體重過度增長、超濾率過高、血壓控制不佳或代謝控制較

12、差時，應(yīng)考慮增加透析次數(shù)或延長透析時間,目錄,1,2,3,降壓、保護(hù)殘腎功能是降低透析患者CV事件的主要措施,容量/鈉鹽攝入和RAS激活是透析患者發(fā)生高血壓的機(jī)制,RASI降壓保護(hù)心腎；足劑量RASI，更多心腎獲益,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,多重因素參與透析患者高血壓的發(fā)生,多因素干預(yù)透析患者的高血壓發(fā)生機(jī)制,K/DOQI Workgroup. Am J Kidney Dis. 2005;45(4 Suppl

13、3):S1-153.,,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,通過超濾減少干重，顯著降低透析患者高血壓,Agarwal R et al. Hypertension. 2009 Mar;53(3):500-7,納入高血壓血液透析患者，隨機(jī)分配到超濾組(n=100)和對照組(n=50)，超濾組患者干重不隨時間增加，而對照組僅醫(yī)生隨訪。主要結(jié)果為透析間期動態(tài)血壓變化,* P<0.05, ? P<0.01, ? P&l

14、t;0.001不是組間或組內(nèi)顯著差異,-7.1(-1.8 to -12.5),?,?,?,周,周,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,超濾速率是血液透析和關(guān)鍵,KDOQI CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR HEMODIALYSIS ADEQUACY: 2015 UPDATE,,但是，目前尚沒有隨機(jī)對照試驗證實減少血液透析期間的體重增長或降低超濾速率可以改善以患者預(yù)后為中心的假說。觀測研究表

15、明，透析期間體重增益和高超濾速率與較高的死亡率有關(guān),血液透析的安全性和耐受性,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,降低超濾速率同時實現(xiàn)血容量優(yōu)化控制的重要途徑是確保足夠的鈉平衡,VS,大多數(shù)小樣本研究表明，低鈉透析液與降低血壓相關(guān),KDOQI CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR HEMODIALYSIS ADEQUACY: 2015 UPDATE,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何

16、產(chǎn)品推廣,,RAS激活參與水鈉潴留、SNS調(diào)節(jié),RAS激活參與透析患者的高血壓發(fā)生機(jī)制,Ma TK, et al. Br J Pharmacol. 2010, 160(6):1273-92.,動脈血管收縮,高血壓,水重吸收,抗利尿激素,直接腎素抑制劑,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,冠脈鈣化與動脈粥樣硬化在透析患者中發(fā)生率高,ILONA KURNATOWSKA, et al. Nephrology (Carlton

17、). 2010 Mar;15(2)_184-9,納入47例無心血管并發(fā)癥病史的血液透析患者，利用超聲多層螺旋CT測定患者冠脈鈣化頸動脈內(nèi)中膜厚度(CAC-IMT)和動脈粥樣硬化斑塊的存在和厚度,70.2%的透析患者存在冠脈鈣化，平均CAC為1055±232, 平均CCA-IMT為 0.96±0.2180.1%透析患者存在動脈粥樣硬化，平均平均頸動脈動脈粥樣斑塊厚度為1.61±0.8 mm,<30,3

18、0-399,400-999,≥1000,冠脈鈣化分?jǐn)?shù)(CAC),患者比例(%),本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,RAS激活參與粥樣硬化和血管結(jié)構(gòu)重構(gòu),危險因素高血壓、高血脂、血脂異常、HHcy…..,RAAS激活TGF-β&CTGF表達(dá)MMP&TIMP之間不平衡PPAR-γ的表達(dá)異,,血管纖維化,動脈粥樣硬化,Hhcy：同型半胱氨酸血癥；TGF-β：轉(zhuǎn)化生長因子β；MMP: 基質(zhì)金屬酶；TIM

19、P：金屬蛋白酶組織抑制劑；CTGF：結(jié)締組織生長因子；PPARγ：過氧化物酶體增殖物激受體γ；VSCMs：血管平滑肌細(xì)胞；ECM: 細(xì)胞外基質(zhì),Lan TH et al. Vascular fibrosis in atherosclerosis,VSMCs生長遷移肥大纖維化,ECM合成 ↑沉積 ↑降解 ↓ECM大分子改變,,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,,,,,,腎動脈鈣化是高血壓的高危因素,

20、灰色，未校正；桔色：校正年齡和性別后；綠色，校正年齡、性別和心血管疾病(CVD)的危險因素(RFs)；藍(lán)條，校正年齡、性別，CVD-RFs，腹主動脈鈣化得分；紅色，校正年齡，性別，CVD-RFs和總f肺腎鈣化得分所有模型中P< 0.05,發(fā)生高血壓的危險比,納入一所大學(xué)附屬疾病預(yù)防中心的1435例患者，系統(tǒng)性評估血管鈣化性動脈粥樣硬化的程度,JMatthew A. Allison, et al. Am Coll Cardi

21、ol .2007;50:1578–83),模型,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,Moody WE, et al. Atherosclerosis. 2012 ;223(1):86-94.,CKD導(dǎo)致RAS激活，并導(dǎo)致高血壓,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,小結(jié),,,,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,目錄,1,2,3,降壓、保護(hù)殘腎功能是降低透析患者CV事件的主要措施,容量/鈉鹽

22、攝入和RAS激活是透析患者發(fā)生高血壓的機(jī)制,RASI降壓保護(hù)心腎；足劑量RASI，更多心腎獲益,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,2005 K/DOQI透析患者CVD臨床實踐指南,,,生活方式改變；干體重控制,未達(dá)到目標(biāo)血壓(＞140/90mmHg),選擇起始降壓藥物,無強制性適應(yīng)癥高血壓,有強制性適應(yīng)癥高血壓,高血壓1期血壓140-159/90-99mmHg首選ACEI或ARB,高血壓2期血壓>160/1

23、00mmHgACEI或ARB聯(lián)合CCB,未達(dá)到目標(biāo)血壓,添加β受體阻滯劑或可樂定,對繼發(fā)性高血壓病因進(jìn)行檢查，對癥治療,選擇強制性適應(yīng)癥的降壓藥物,第一步,第二步,,第三步,,第四步,,ARB和ACEI被證實可預(yù)防左室肥厚，是優(yōu)選的一線降壓藥物。尤其是ARB方便使用，因為主要經(jīng)膽汁排泄，不被透析清除，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，如咳嗽,2012日本慢性血液透析患者心血管疾病管理指南,指南推薦，RASI為透析患者優(yōu)選的一線降壓藥物,1. K/D

24、OQI Workgroup. Am J Kidney Dis.2005;45(4 Suppl 3):S1-153.2. Hirakata H, et al. Ther Apher Dial.2012,16(5):387-435.,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,RASI，指南推薦的透析患者保護(hù)殘余腎功能的重要措施,,保護(hù)殘余腎功能對于所有每日排尿量>100ml的腹膜透析患者，均應(yīng)積極考慮使用ACEI或A

25、RB，除非有禁忌 (B級),2011年加拿大腹膜透析充分性的臨床實踐指南與建議1,,2006 NKF-K/DOQI血液透析充分性臨床實踐指南2,保護(hù)殘余腎功能對于伴明顯殘余腎功能且需降壓藥物治療的血液透析患者，推薦使用ACEI和/或ARB,1. CANADIAN SOCIETY OF NEPHROLOGY GUIDELINES/RECOMMENDATIONS 20112. Clinical Practice Guidelines

26、for Hemodialysis Adequacy, Update 2006,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,與其他降壓藥物相比，ARB用于透析患者的心血管死亡風(fēng)險更低,納入DOPPSⅠ和Ⅱ研究中的28,513例透析患者，降壓藥物包括β-受體阻滯劑、ACEI、ARB、外周受體阻滯劑、中樞拮抗劑，血管擴(kuò)張劑，長效二氫吡啶類鈣拮抗劑(CCB)、短效二氫吡啶CCB和非二氫吡啶類CCB，觀察患者生存率和各降壓藥物之間的聯(lián)系

27、,Lopes AA. et al Nephrol Dial Transplant. 2009 Sep;24(9):2809-16,RR=0.98，P=0.62,,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,研究證實，使用ARB或ACEI類藥物1年以上可保護(hù)腹膜透析患者殘余腎功能,,,,,,,Zhang L, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jun 23;6:CD009120.,本

28、演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,動物實驗顯示：RASI抑制腎臟組織RAS作用具有劑量依賴效應(yīng),評價大鼠在口服不同劑量(0.003-1mg/kg)ACEI1小時后對腎臟組織ACE活性的影響,Johnston CI, et al. J Hypertens 1988;6(suppl 3):S17-S22.Johnston CI, et al. J Hypertens 1989;7(Suppl 5):S11-6.,ACEI

29、劑量(mg/kg),本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,1. Bertram Pitt,et al. Lancet 2000; 355: 1582–87. 2. Kenneth Dickstein et al. Lancet 2002; 360: 752–60.3. LIFE Study Group., et al. Lancet. 2002;359(9311):995-1

30、003.,眾多研究提示：ARB靶器官保護(hù)存在劑量依賴性,4. Cohn JN, et al. N Engl J Med 2001;345:1667-16755. Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.6. Christopher B Granger et al. Lancet . 2003; 362: 772-776,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于

31、任何產(chǎn)品推廣,,,KDOQI 和心衰指南也推薦：ARB應(yīng)盡可能采用優(yōu)化劑量,1. KDOQI. Am J Kidney Dis. 2007 Feb;49(2 Suppl 2):S12-154.2. 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 等. 中華心血管病雜志. 2014,42(2): 98-122.,ARB/ACEI的靶劑量應(yīng)盡可能采用劑量范圍中的較大劑量,2007 KDOQI糖尿病和慢性腎臟病的臨床診療指南,ARB小劑量起用，逐步將劑量增

32、至目標(biāo)推薦劑量或可耐受的最大劑量,2014 中國心力衰竭診斷和治療指南,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,354個試驗的薈萃分析顯示：RASI劑量增加，并不導(dǎo)致不良反應(yīng)增加,不同劑量ACEI或ARB與安慰劑相比的不良反應(yīng)發(fā)生率差異(%),占ACEI標(biāo)準(zhǔn)劑量的比例,Law MR, et al. BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1427.,一項納入354個隨機(jī)雙盲、安慰劑對照研究的薈萃分析，其中

33、40000例患者接受活性藥物治療(包括利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI、ARB和CCB)，16000例患者接受安慰劑，評估不同劑量下各類藥物與安慰劑相比的不良反應(yīng)發(fā)生率差異,占ARB標(biāo)準(zhǔn)劑量的比例,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,ARB通過阻斷血管緊張素II與AT1受體結(jié)合抑制RAS過度激活,1. Ferrario CM. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006;7(1)

34、:3-14.2. Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9.,,,,血管緊張素I,,血管緊張素原,腎素,血管緊張素II,,,ACE血管緊張素轉(zhuǎn)換酶,AT1受體,AT2受體,持續(xù)表達(dá)通過腎小管介導(dǎo)腎重吸收鈉介導(dǎo)血管收縮、交感神經(jīng)激活介導(dǎo)細(xì)胞生長抑制血管內(nèi)皮功能平滑肌增殖刺激結(jié)締組織沉積促進(jìn)低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運,

35、主要在應(yīng)激或損傷狀態(tài)下表達(dá)介導(dǎo)血管舒張 (?)抑制細(xì)胞增殖介導(dǎo)細(xì)胞分化介導(dǎo)組織再生，凋亡,ARB,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,,不僅使AT2受體不被阻斷而且AT1受體被高選擇性阻斷后，未被受體結(jié)合的血管緊張素II水平升高，進(jìn)一步導(dǎo)致AT2受體被激活在對AT1受體親和力相同的情況下，選擇性越高，對AT2受體的激活越多,Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006

36、-14.,,高選擇性的概念,AT2 激活所產(chǎn)生的有益作用提示：對AT1 受體的選擇性阻斷程度會影響ARB 治療的獲益。對受體選擇性越高的藥物，產(chǎn)生的有益作用就越多,,高選擇性的優(yōu)勢,AT1/AT2受體選擇性或許是不同ARB最重要的區(qū)別,AT1/AT2受體選擇性影響ARB治療的獲益程度,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,各ARB對AT1受體選擇性的差異,對AT1/AT2受體的選擇性,ARB1,ARB3,ARB4,ARB5

37、,ARB6,,更有效阻斷AT1受體介導(dǎo)的病理作用更有效促進(jìn)AT2受體介導(dǎo)的保護(hù)作用,Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.奧美沙坦說明書,ARB2,本演講稿僅作為疾病知識教育用途，不用于任何產(chǎn)品推廣,總結(jié),透析患者數(shù)量迅猛增長，且死亡率高，心腦血管疾病是透析患者死亡的首要原因指南推薦透析患者治療策略為控制血壓，保護(hù)殘腎功能，以達(dá)到降低CV事件和死亡率的目的容量/干體重、超