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文檔簡介
1、氧化應激與心肌1957年美國克里夫蘭臨床中心,首先將大隱靜脈搭橋術應用于冠心病病人,此后冠狀動脈粥樣硬化性心臟病血運重建治療快速發(fā)展。冠狀動脈溶栓術、經(jīng)皮冠狀動脈成形術、冠狀動脈支架植入術、冠狀動脈旁路手術已成為挽救缺血心肌的重要治療方式。但血流恢復本身也會引起顯著的損傷,部分患者在血供恢復后,出現(xiàn)細胞超微結(jié)構變化、細胞代謝障礙、細胞內(nèi)外環(huán)境改變,導致缺血再灌注損傷(ischemiareperfusionassociatedtissue
2、injury,IRI),臨床表現(xiàn)為心律失常、心力衰竭等。IRI也出現(xiàn)在心臟手術、心臟移植、心肺復蘇等臨床情況后。目前研究表明細胞IRI的機制主要包括:氧自由基含量增多、細胞內(nèi)鈣超載、線粒體膜去極化等。氧化還原失衡是IRI發(fā)生的重要起始因素,但其機制和細胞中存在的保護機制尚不完全明確,本文重點對氧化應激與心肌IRI的研究進展做一綜述。1.氧化應激和ROS氧化應激(oxidativestress,OS)主要是由于內(nèi)源性和(或)外源性刺激引起
3、機體代謝異常而驟然產(chǎn)生大量活性氧簇(ROS)。ROS是指在外層電子軌道含有一個或多個不配對電子的原子、原子團或分子,包括超氧陰離子(O2)、過氧化氫(H2O2)、過氧亞硝酸鹽(ONOO)和羥基自由基(OH)。ROS作為第二信使介導了許多生理性與病理性細胞事件,包括細胞分化、過度生長、增殖及凋亡。超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶作為體內(nèi)清除自由基的重要物質(zhì),在維持體內(nèi)氧化還原平衡方面發(fā)揮重要的作用。但在IRI過程中,參與合成
4、ROS的酶體系增多,且活性更強,如NADPH氧化酶、線粒體黃素酶、黃嘌呤氧化酶、未偶聯(lián)的一氧化氮合酶、細胞色素P450、脂氧合酶、環(huán)氧合酶和過氧化物酶體,ROS的生成量明顯高于細胞內(nèi)的清除能力,導致氧化還原失衡。ROS雖然半衰期很短,但具有極強的氧化活性,與細胞內(nèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子發(fā)生過氧化反應,造成細胞結(jié)構損傷和代謝障礙。2.ROS的主要來源NADPH氧化酶是細胞內(nèi)ROS的最主要來源,是由催化亞基gp91phox或其同系物
5、,即非吞噬細胞氧化酶1~4(NOX1~4)、雙功能氧化酶1~2(Duox1~2),跨膜亞基p22phox,胞漿亞基p47phox、p67phox等蛋白分子共同組成的多亞基蛋白復合體。NOX家族蛋白亞型與跨膜亞基、胞漿亞基結(jié)合并組裝成有活性的復合體后發(fā)揮其生物學功能?;罨腘ADPH氧化酶復合物與NADPH結(jié)合并釋放2個電子,通過黃素腺嘌呤二核苷(FAD)傳遞給亞鐵血紅素,與細胞膜的外側(cè)的2個氧分子結(jié)合生成O2,最后生成H2O2、過氧化硝
6、酸鹽(ONOO)、羥基團(OH)及其它基團[12]。NOX源性的ROS在維持機體穩(wěn)態(tài)中是把雙刃劍,NOX源性ROS一方面在氧化還原信號通路中起到了第二信使作用,參與多種細胞生理功能;另一方面,在高血壓、動脈粥樣硬化以及心肌IRI的病程中發(fā)揮了重要作用,因此單一抑制NOX活性對治療心肌IRI并不是最好的選擇。Vincent等[3]研究發(fā)現(xiàn)在30分鐘缺血24小時再灌注小鼠模型中,NOX4基因敲除組與NOX1和NOX2敲除組相比,表現(xiàn)出更大面
7、積的心肌梗死,提示內(nèi)源性NOX4在HR損傷中可能發(fā)揮著心肌細胞保護作用。黃嘌呤氧化酶(XO)是IRI中ROS產(chǎn)生的另一重要來源,與合成抗氧化劑尿酸的黃嘌呤還原酶(XDH)作用相反。XDHXO活力受細胞因子、細胞內(nèi)化學物質(zhì)及激素的調(diào)節(jié)。細胞缺血時XO活力升高,并且ATP分解產(chǎn)物次黃嘌呤積聚,再灌注時O2大量介入,次黃嘌呤和氧在XO作用下反應生成O2和H2O2。有研究指出,XO不僅通過合成ROS參與心肌缺血再灌注損傷,XO本身可以與白細胞產(chǎn)
8、生相互作用,造成微循環(huán)阻塞,導致再灌注的無復流現(xiàn)象。此外,XO可以直接損傷血管內(nèi)皮細胞(EC)或通過ROS間接損害EC,影響心肌血流再灌注[4]。ROS生成的具體位點尚有爭議,但呼吸鏈電子傳遞受阻仍然是呼吸鏈大量生成O2和H2O2等ROS的必要條件。生理情況下線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)具有間斷性開放的功能,維持線粒體基質(zhì)與外室之間的物質(zhì)平衡,但在持續(xù)氧化應激、ROS過量蓄積、Ca2超載的情況下,mPTP不可逆性持續(xù)開放。mPTP的開
9、放一方面引起線粒體內(nèi)外離子平衡失調(diào),線粒體膜電位(ΔΨm)迅速下降,線粒體腫脹,ATP耗竭,甚至細胞死亡。另一方面,mPTP的開放會導致CytC釋放進入胞漿,啟動caspase級聯(lián)凋亡反應,最終引起細胞凋亡。但AbdallahY等的研究提示,在IR中,線粒體內(nèi)Ca2超載是mPTP不可逆開放的原因,ROS過量生成是mPTP開放后的一種結(jié)果??傊琺PTP開放、線粒體功能障礙、氧化應激相互影響,構成心肌細胞IRI的重要機制[1617]。線粒
10、體DNA(mtDNA)缺乏結(jié)合蛋白的保護和完善的損傷修復系統(tǒng),直接暴露于氧化磷酸化過程中產(chǎn)生的高反應性氧中,氧化損傷是mtDNA突變的主要原因。心肌IR中,ROS過量生成,致使核酸分子發(fā)生過氧化反應且無法修復,相應結(jié)構蛋白組分表達缺失,又將引起呼吸鏈中斷,膜電位崩潰,ATP合成受阻,ROS生成增多,形成惡性循壞直至線粒體崩解,細胞凋亡、壞死。YueR等[18]研究證明番茄紅素可保護IRI誘導的心肌細胞mtDNA氧化損傷。6.細胞核與氧化
11、應激細胞核膜也是細胞膜結(jié)構的一種,將真核細胞的細胞核和細胞質(zhì)隔離開來。附著在細胞核膜上的核三磷酸核苷酶(NTPase)為核質(zhì)物質(zhì)交換提供能量,脂質(zhì)過氧化反應抑制NTPase活性,mRNA和蛋白多肽的轉(zhuǎn)運受到影響[19]。心肌細胞中的肌球蛋白除參與心肌細胞收縮以外,位于細胞核中的肌球蛋白還可以作為一種核轉(zhuǎn)錄因子,肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈(MLC20)能夠與NOX2基因啟動子上游靶序列結(jié)合,調(diào)控NOX2的表達[20]。腦組織IRI模型中,肌球蛋白調(diào)
12、節(jié)輕鏈激酶(MLCK)上調(diào)MLC20的磷酸化水平,增加NOX2和NOX4的表達,促進IRI中的氧化應激反應,MLCK的特異性抑制劑ML7抑制上述反應的發(fā)生,與NOX抑制劑DPI具有相似的細胞保護效應[21]。細胞核對于氧化應激反應具有一定的保護能力,如沉默信息調(diào)節(jié)因子1(Sirt1)。Sirt1是Sirtuins家族成員之一,具有相當高的NAD依賴性組蛋白脫乙?;傅幕钚?。Sirt1主要位于細胞核中,在氧化應激中Sirtl表達上調(diào),作用
13、于FoxO家族成員,保護心肌細胞免于氧化應激損傷。此外,Sirtl可以通過去乙酰化作用抑制P53的活性而保護細胞免受凋亡,對PGC1α的去乙?;饔锰岣唧w內(nèi)抗氧化酶的水平,對于細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持起到重要的作用[2223]。7.氧化應激與幾種信號通路氧化應激造成心肌細胞IRI的機制一直是研究的熱點,目前已探明的細胞內(nèi)信號通路包括以下幾個:YanmeiZhang等[24]在缺氧復氧誘導的H9c2細胞模型中,ROS清除劑依達拉奉降低JNK
14、活性和Egr1的表達水平,JNK抑制劑SP600125抑制Egr1的表達,并且對Egr1蛋白表達水平的抑制作用呈劑量依賴性,實驗證實在細胞IRI中存在ROSJNKEgr1通路,并指出N正丁基氟哌啶醇通過抑制此通路保護細胞。LiC等[25]在相同的細胞模型中,以SP600125和SB203580(P38抑制劑)分別作用于細胞,檢測JNK、p38MAPK表達,證實兩者之間存在級聯(lián)關系,并能夠影響凋亡相關蛋白BCL2、Bax及caspase3
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