藥理學藥物代謝動力學

1、第二章,藥物代謝動力學Pharmacokinetics,Why do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how long,Definition,體內藥物濃度隨時間變化的動力學規(guī)律,,,,Drug Adminis

2、tration,,Drug Concentration in Systemic Circulation,,Drug in Tissues of Distribution,,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokine

3、tics,Pharmacodynamics,,,,,,,,,,,,,,,,,Absorption,Distribution,,Elimination,,,,,,,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,,,用藥后藥物在體內量的變化曲線,,1,第二章,Drug Transport,第一節(jié)藥物的跨膜轉運,一、藥物通過細胞膜的方式：,簡單擴散,濾 過,載

4、體轉運,,H2O CO2 CO 乳酸　尿素,VitA 、巴比妥,葡萄糖氨基酸、膽堿、NaK、Cl、 Ca,,,,,,,,,,簡單擴散,濾 過,載體轉運主動轉運易化擴散,1．簡單擴散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物質直接溶于膜的類脂相而通過特點： 轉運速度與藥物脂溶度（Lipid solubility）成正比順濃度差，不耗能。轉運速度與濃度差成正比轉運

5、速度與藥物解離度 (pKa) 有關,酸性藥 (Acidic drug): HA ? H+ + A? 堿性藥 (Alkaline drug): BH+ ? H+ + B (分子型),? 離子障（ion trapping）： 分子 極性低，疏水，溶于脂，可通過膜 離子 極性高，親水，不溶于脂，不通過 分子越多，通過膜的藥物越多 分子越少，通過膜的藥物越少,,,,弱酸性藥物,弱堿性藥物,HA

6、=H++A-,Ka,=,,[H+][A-],HA,pKa,=,pH,-log,,[A-],[HA],10pH-pKa,=,,,[A-],[HA],pH=pKa,[HA]=[A-],BH+=H++B,Ka,=,,[H+][B],BH+,pKa,=,pH,-log,,[B],[BH+],10pKa-pH,=,,,[BH+],[B],pH=pKa,[BH+]=[B],離子型,,非離子型,,,,,A? + H+?HA,HA?H+ + A?,[

7、A? ][HA],,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸鈉 (Cromolyn Sodium)：pKa＝2, 酸性,= 107-2 = 105,[ A? ][HA],,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,,,總量100001,總量101,,,某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內藥物排至外周,并從尿內排出？,?,問 題,腸黏膜上皮細胞及其它大多數細胞膜孔道4～8

8、Å（=10?10m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質能通過，分子量>100者即不能通過,2. 濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響,腎小球毛細血管內皮孔道約40Å，除蛋白質外，血漿中的溶質均能通過,3．主動轉運 (Active transport)需依賴細胞膜內特異性載體轉運，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特點：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽

9、和性競爭性,4．易化擴散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特異性載體如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead順濃度梯度，不耗能,,第二章,第二節(jié)藥物的體內過程,1．吸收 (Absorption)：從給藥部位進入全身循環(huán),(1) 口服給藥 (Oral ingestion),吸收部位,停留時間

10、長，經絨毛吸收面積大,毛細血管壁孔道大，血流豐富,pH5-8，對藥物解離影響小,主要在小腸,胃腸道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0直腸 0.02胃 0.1-0.2小腸 100大腸 0.04-0.07,Fick擴散律 （Fick’s Law of Diffusion）,GI tract factors affecting absorption,胃酸stomach Acid,微生物群microflora

11、,蠕動度motility,消化酶digestive enzymes,稀釋dilution,,,,,,,,,,,,代謝,代謝,糞,作用部位檢測部位,腸壁,吸收過程是藥物從用藥部位進入體內檢測部位,門靜脈,首過消除(First pass eliminaiton),(2) 靜脈注射給藥(Intravenous) 直接將藥物注入血管，不涉及吸收過程，作用快而強,(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and

12、 subcutaneous injection)被動擴散＋過濾，吸收快而全毛細血管壁孔半徑40Å，大多水溶性藥可濾過,(4) 呼吸道吸入給藥 (Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細血管面積80 m2 ),(5) 經皮給藥 (Transdermal) 脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。 硝苯地平貼皮劑。,6.鼻粘膜給

13、藥,7.口腔粘膜給藥　硝酸甘油舌下含服,影響吸收的因素1. 藥物因素：理化性質 脂溶性、分子量 、生物利用度 2. 給藥途徑 口服 方便但有明顯的首過消除舌下、直腸吸入起效迅速 吸入 舌下、直腸 im sc po 經皮3. 機體方面 po與胃排空速度、蠕動快慢有關 吸收部位的血流速度,,,,,,2. 分布 (Distribution),藥物從

14、血循到達作用、儲存、代謝、排泄等部位,決定藥物在體內分布的因素,1.血漿蛋白結合率 2.藥物本身的理化性質：脂溶性、分子量 3. 組織血流量和藥物與組織的親和力：心、腦、腎 、甲狀腺 4.體液的pH值和藥物的解離度5. 特殊屏障 血腦屏障(blood-brain barrier) 脂溶性高的藥物 胎盤屏障(placenta barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier),,cell,pH7.

15、0,,細胞間液,pH7.4,,,,cell,血漿蛋白結合(Plasma protein binding),[DP],,[PT],KD +[D],[D],,,,important,藥物與血漿蛋白結合的特點可逆性：結合后藥理活性暫時消失，結合物分子變大不能通過毛細管壁暫時“儲存”于血液中結合特異性低：血漿蛋白結合點有限，兩個藥物可能競爭與同一蛋白結合而發(fā)生置換 能與內源性代謝物競爭結合而發(fā)生置換具飽和性（Saturable）,A

16、藥：90%,B 藥：90%,,,,,,,,,,,,,,,,80%,＋,競爭血漿蛋白結合,血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛細血管壁和N膠質細胞構成,,大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉運，如葡萄糖可通過可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效,血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB),胎毛細血管內皮對藥物轉運的選擇性?脂溶度、分子大小是

17、主要影響因素 (?MW 600易通過；>1000 不能)母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內易離解胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉運方式和其它細胞相同：簡單擴散大多數藥物均能進入胎兒,胎盤屏障 （Placental barrier）,3. 代謝（生物轉化, Metabolism, Biotransformation）：,部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎,步驟：分兩步反應,I期反應（Ph

18、ase I）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II期反應（Phase II）：內源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應的代謝物結合生成極性很高的代謝產物,代 謝,,,I期,II期,,排泄,藥物氧化代謝 (Oxidation)細胞色素P450單氧化酶系非微粒體酶單胺氧化酶,,非專一性酶鐵啉類蛋白酶種屬差異和個體差異,如乙酰膽堿脂酶,（線粒體）,,CYP1A1/2,,,CYP1B1

19、,CYP2A6,,CYP2B6,,,,CYP2E1,,CYP3A4/5/7,,,CYP2C19,CYP2C9,,CYP2C8,,Non-CYP enzymes,,CYP 2D6,,藥酶誘導 (Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物，如苯丙芘等 光面肌漿網增生 導致自身耐受性或交叉耐受性,藥酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競爭酶的代謝途徑,利福平誘導CYP2C19活性，促進美芬妥英代謝,E

20、M,EM,尿 R/S 美芬妥因比值,尿排泄4-羥美芬妥因 (mmol),,2,4. 排泄 (Excretion)：,腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等,途徑,主動分泌(Active Secretion),被動重吸收(Passive reabsorption),濾過(Filtration),,,,,Kidney,,,,,Kidney,,,,,,,酸性 堿性,,99%的H20和脂溶性藥物,尿1ml/min,,腎小球濾過率

21、 (GFR)125ml/min,,,,,,血漿流量650ml/min,濾過 主動分泌 重吸收,,Liver,,Gut,Feces excretion,Portal vein,,膽汁排泄(biliary excretion)和肝腸循環(huán),(Enterohepatic recycling),Bile duct,,第二章,第三節(jié)房室模型,房 室 模 型 視身體為一系統(tǒng)，按動力學特點分若干房室

22、為假設空間，與解剖部位或生理功能無關轉運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見,一房室模型：體內藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉運到外周室的速率過程有較明

23、顯快慢之分,1,1,1,2,,,,,一室開放模型靜脈注射,一室開放模型一級動力學吸收,二室開放模型靜脈注射,二室開放模型一級動力學吸收,k12,k21,,,k,1,2,,,k12,k21,,k,,ka,ka,k,k,,,,,Plasma Level,一房室和二房室模型,Time,L：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2 = 4h; Vd=31L；CL=92 ml/minR: 2h前開始采血，多房室模型，T1/2 = 4h;

24、Vd= 16L； CL= 103 ml/min; T1/2 = 4h ；“中央室”的Vd為16.1L,t1/2,t1/2,Time (hours),Time (hours),PLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml),,,= 30,V=dose/,PLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml),二室模型計算公式：C=Ae?? t+Be? t,C: t 時血漿藥物濃度?: 分布速率

25、常數?: 消除速率常數B ?相外延至縱軸的截距A 實測濃度和?相各相應 t 時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e: 自然對數之底＝2.718,斜率= -?/2.303,斜率=-b/2.303,A+B,,,第二 章,第四節(jié)藥物消除動力學,體內藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化,一級消除動力學 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - k

26、C,零級消除動力學 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = k,dC/dt = - kCn,時間,時間,零級,一級,零級,對數濃度,一級,濃度,一、一級消除動力學 轉運（消除）速度與濃度差成正比,log2×2.303/K,,,,,,,1,2,4,8,16,32,64,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,

27、14,16,,,,0,,,,T1/2,T1/2,T1/2,Slope(斜率) =,-Ke2.303,,T1/2 =,0.693Ke,,Hours,Plasma concentration (ng/ml),二、零級消除動力學藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關,消除 5單位/h,2.5單位/h,1.25單位/h,消除2.5單位/h,2.5單位/h,2.5

28、單位/h,,,,,,,,,,,,,混合速率（動力學）低濃度 (10mg/L): 零級,第二章,第五節(jié)體內藥物的藥量－時間關系,一、一次給藥,,,,hrs,Plasma concentration,梯形面積法求AUC0?t,二、多次給藥 (Constant repeated administration of drugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration) 目的

29、：多次給藥使血藥濃度達有效范圍,穩(wěn)態(tài),時間（半衰期）,血藥濃度,,,時間 （半衰期）,,,,,,,,,,,,,累積量,消除量,,,血漿藥物濃度（% 穩(wěn)態(tài)）,87.5,,94,,97,,第二 章,第六節(jié)藥物代謝動力學重要參數,一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 血漿藥物濃度消除一半所需時間一級消除動力學 T1/2 = 0.693/k T1/2與濃度無關，為恒定值,,,,,,,

30、,1,2,4,8,16,32,64,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,14,16,,,,0,,,,T1/2,T1/2,T1/2,Slope(斜率) =,-Ke2.303,,T1/2 =,0.693Ke,,Hours,Plasma concentration (ng/ml),零級消除動力學藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有

31、關 T1/2 = 0.5 ? C0/k,,二、清除率 (Clearance)來自生理學肌酐清除率的概念單位時間內多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/min CL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 計算公式： CL = D/AUC,三、表觀分布容積 (Volume of distribution),體內藥物總量和血漿藥物濃度之比 Vd＝D

32、／CVd非體內生理空間,,血漿3L 細胞間液11L 細胞內液32L,70kg體重，全身總體液量：46L,意義： 推測藥物在體內的分布范圍Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織 計算用藥劑量：Vd=D/C,,? 相對生物利用度：不同制劑AUC比較 F = (AU

33、C受試制劑 ? AUC標準制劑) × 100%,四、生物利用度(Bioavailability) 藥物到達全身血循環(huán)內的相對量和速度,(1) 吸收相對量： 絕對生物利用度：,(2) 吸收速度： Tmax,三個藥廠生產的地高辛,第二章,第七節(jié)藥物劑量的設計和優(yōu)化,一、靶濃度（target concentration）,有效而不產生毒性反應的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）根據靶濃度計算給藥劑量，制定給藥方案。

34、給藥后還應及時監(jiān)測血藥濃度，以進一步調整劑量，使藥物濃度始終準確地維持在靶濃度水平。,二、維持量（maintenance dose）,臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個治療濃度范圍。因此，要計算藥物維持劑量。如以靶濃度表示，則為:,給藥速度：單位間隔時間的給藥量。,,某病人病情危急，需立即達到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應如何給藥,?,問 題,其它方法,縮短給藥間隔時間,加大劑量,Time,Plasma Drug C