包愛民神經(jīng)膠質(zhì)細胞功能

1、神經(jīng)膠質(zhì)細胞功能,包愛民浙江大學醫(yī)學部baoaimin@zju.edu.cn,Glia: 在人類，其數(shù)量為神經(jīng)細胞的10-50倍，但總體積與神經(jīng)細胞的總體積相當，這是因為神經(jīng)膠質(zhì)細胞的體積比神經(jīng)元小，直徑為5-10 um,Glia-neuron ratio in the brain:Drosophila: 25%Rat: 65%Human: 90%（50%）?,水蛭,線蟲,Exte

2、nsive distribution in both young and adult brain,Einstein’s brain,病理學家Thomas Harvey 在1955年保存了愛因斯坦的大腦，并將這些腦片分給世界各地的科學家，希望找到愛因斯坦大腦的特殊的秘密加利福尼亞大學的Marian C. Diamond發(fā)現(xiàn)，愛因斯坦的大腦在神經(jīng)元數(shù)量和大小上，沒有任何異常。但在負責高級認知功能的聯(lián)絡皮層中，有異常豐富的星形膠質(zhì)細胞，該

3、腦區(qū)的膠質(zhì)細胞分布要遠遠多于整個大腦分布的平均數(shù)量,History,1846年，德國病理學家Rudolf Virchow首次描述了膠質(zhì)細胞(glial cell)，當時認為它們是“神經(jīng)膠水(nerve-glue)”，因而取名“神經(jīng)膠質(zhì)細胞(neuroglia)”：a glue that holding neuron in place。,Neuron之間有很多空隙——一定有東西起支持作用？這種東西可能是neuron分泌的？稱之為神經(jīng)膠水。

4、,Rudolph Virchow (1821－1902),在觀察了大量人腦標本的基礎上，1858年出版《Cellular Pathology》，系統(tǒng)闡述了神經(jīng)膠質(zhì) （Neural glia）概念,History,Carl Ludwig Schleich (1859-1922，a German surgeon and writer)1895年首次強調(diào)了膠質(zhì)細胞在腦功能中的重要性，提出神經(jīng)元—膠質(zhì)細胞系統(tǒng)基于Golgi染色技術的研究結果

5、，Cajal在1909年提出了具有多種突起的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞是組成所有的神經(jīng)組織的兩類細胞,,Pyramidal neuron，Golgi staining,,‘The prejudice that the relation between neuroglial fibers and neuronal cells is similar to the relation between connective tissue and muscl

6、e… constitutes the main obstacle that the researcher needs to remove to get a rational concept about the activity of the neuroglia.’——S Ramon y Cajal,,Pio del Rio-Hortega（1882-1945）,Cajal的學生, 發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞 認為少突膠質(zhì)細

7、胞和星形膠質(zhì)細胞同屬于腦內(nèi)的大膠質(zhì)細胞；推測其具有組成并維持中樞神經(jīng)髓鞘的功能——然而直到電鏡技術問世，中樞髓鞘是由少突膠質(zhì)細胞生成的觀點才得到公認（由于Cajal沒能重復出Rio-Hortega的結果，不相信少突膠質(zhì)細胞的存在，并導致了他們合作關系的破裂） 認為小膠質(zhì)細胞來源于中胚層，并具有遷移和吞噬的特性；提出小膠質(zhì)細胞是不同于神經(jīng)元（第一類）和大膠質(zhì)細胞（第二類）的中樞第三類細胞；首次描述了小膠質(zhì)細胞具有類阿米巴樣

8、和分枝狀的兩種狀態(tài)——在病理情況下，小膠質(zhì)細胞可以從非活性的分枝狀轉(zhuǎn)變成具有吞噬性的類阿米巴狀的活性狀態(tài)，具有巨噬細胞樣的運動和吞噬的功能,Types of glial cells,中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 星形膠質(zhì)細胞（astrocyte)少突膠質(zhì)細胞（oligodendrocyte)小膠質(zhì)細胞（microglia）管周膜細胞（ependymal ce

9、ll）脈絡叢上皮細胞外周神經(jīng)系統(tǒng) : 雪旺氏細胞 （ Schwann cell）,外周神經(jīng)系統(tǒng) : 雪旺氏細胞 （ Schwann cell）,,Robert Remak (1815-1865)首次認識到那些較粗的周圍神經(jīng)纖維有鞘樣物質(zhì)包繞，并有胞核存在，而細的纖維沒有類似的結構；Schwann 詳細描述了這些結構，雖然他們都觀察到了鞘樣結構附近有胞核存在，但是，都沒有意識到它們可能是與形成鞘樣結構有關的細胞；Ranvier

10、 在1871年首次將這些細胞稱為雪旺細胞（Schwann cell），認為這些分開的節(jié)狀分布并不是組織固定形成的假象，并認識到這些節(jié)狀結構是各自獨立的，每一節(jié)都有它自己相聯(lián)系的雪旺細胞。后人把節(jié)與節(jié)連接的部位稱為郎飛氏結（node of Ranvier）。直到電鏡技術的應用，人們才完全接受雪旺細胞產(chǎn)生髓鞘的學說。,Theodor Schwann(1810-1882),Louis-Antoine Ranvier(1835-1922

11、),General properties of glial cells,膠質(zhì)細胞形態(tài)呈一個胞體和周圍的許多突起，與神經(jīng)元相似，但突起沒有樹突和軸突之分胞體內(nèi)含有通常細胞都有的細胞器，含較多的脂肪顆粒和糖原不存在經(jīng)典的突觸結構？,Electrical properties of neuroglia,靜息膜電位比神經(jīng)元更負，可達－90mV沒有AP的產(chǎn)生以及AP的傳入或傳出細胞間存在較多的縫隙聯(lián)接,Distinctive el

12、ectrophysiological properties,Neuron,NG2,Astrocytes,Ge et al, Science, 2006,Camillo Golgi（1843－1926）,營養(yǎng)假說,Alois Alzheimer(1864-1915),1910年描述了膠質(zhì)細胞在各種腦疾病狀態(tài)下的反應變化；認為這些發(fā)生了阿米巴樣變化的膠質(zhì)細胞失去了正常時具有的對神經(jīng)元的支持作用，可能對變性壞死的神經(jīng)起到消化清除作用；

13、在他第一次報道的老年癡呆病例中，描述了病灶周圍的處于激活狀態(tài)的膠質(zhì)細胞；Rio-Hortega對這些活化的膠質(zhì)細胞特性進行了更細致的描述，并把活化的星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞區(qū)別開來。,Glial cell: ‘perfect K+ electrode’,膜電位 ：神經(jīng)膠質(zhì)細胞的膜電位變化緩慢，惰性大，故稱惰性靜息電位，比相應的神經(jīng)元膜電位大；--- 神經(jīng)膠質(zhì)細胞膜電位幾乎完全取決于細胞外K+濃度，Na+、Cl-濃度的改變不能

14、使靜息電位發(fā)生明顯改變，因為神經(jīng)膠質(zhì)細胞的細胞膜僅對K+有通透性，而對其他離子則完全不通透，故靜息電位完全取決于K+擴散平衡電位。 2. 去極化與復極化 ：神經(jīng)膠質(zhì)細胞接受電刺激或機械刺激后不會發(fā)生動作電位，雖有去極化(約40mV)與復極化，但無主動的再生式電流產(chǎn)生。電流僅隨電壓按比例變化，而膜電阻不變——它不能像神經(jīng)元的沖動那樣傳導，不是膜興奮性質(zhì)的表現(xiàn)，其離子通透性并未變化。,,膠質(zhì)細胞依賴化學信號而不是電信號來傳遞信息——細

15、胞膜上有各種各樣的受體，能夠?qū)σ幌盗械幕瘜W物質(zhì)起反應，包括神經(jīng)遞質(zhì)；膠質(zhì)細胞可能對神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)有直接的應答。 膠質(zhì)細胞的鈣內(nèi)流是它們被激活的標志。施萬細胞包裹著外周神經(jīng)軸突，少突膠質(zhì)細胞則包裹著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軸突——當神經(jīng)沖動沿著軸突傳導時，是否神經(jīng)環(huán)路上任一位置的動作電位都能被膠質(zhì)細胞所感知？它們之間的信息交流究竟是怎樣完成的？動作電位又是如何來影響膠質(zhì)細胞的？ 通過鈣成像技術可視地記錄細胞的活動: 當神經(jīng)元被激活時，

16、神經(jīng)元上的電壓敏感性離子通道開放，從而使鈣離子內(nèi)流，能看到綠色的熒光如火焰般從神經(jīng)元內(nèi)部迅速點燃整個細胞。當鈣離子濃度升高時，熒光就會變得更強——如果，膠質(zhì)細胞能在一定程度上通過攝取周圍環(huán)境中的鈣離子來感知神經(jīng)元的活動，它們也將會被“點燃”，只是稍遲一些而已。 “……打開刺激裝置，（DRG）神經(jīng)元立即有了反應，隨著鈣離子如潮水般涌入細胞，屏幕上表示鈣離子濃度的偽彩階逐漸由藍變綠，然后是紅色，最后變成了白色。起初，施萬細胞和少突膠質(zhì)細

17、胞并沒有改變，但在大約15秒之后，膠質(zhì)細胞就如同圣誕節(jié)的彩燈一樣突然被點燃了。膠質(zhì)細胞通過某種方式提高了胞漿內(nèi)的鈣濃度，以此來感知軸突的沖動并做出反應?！?,Neuron-glia crosstalk: mediated by Ca2+ waves,Charles et al., Neuron. 1991 Jun;6(6):983-92. Nedergaard, M (1994). Science 263, 1768-

18、1771. Parpura, … and Haydon, PG (1994). Nature 369, 744-747.,Neuron-glia crosstalk: mediated by Ca 2+ waves,Ca2+波語言是膠質(zhì)細胞之間以及膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元之間雙向?qū)υ挼闹饕绞叫切文z質(zhì)細胞緊密地包裹神經(jīng)元突觸（間隙僅約20 nm）。膠質(zhì)細胞膜上存在各種受體，能夠?qū)ι窠?jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生反應。這種反應以Ca2+波形式產(chǎn)生，

19、通過多種方式傳到遠處的膠質(zhì)細胞。胞內(nèi)Ca2+濃度升高又觸發(fā)膠質(zhì)細胞釋放多種遞質(zhì)，如ATP、谷氨酸等，反饋調(diào)節(jié)神經(jīng)元的突觸活動。Ca2+信號也可將信息傳入核內(nèi)影響基因轉(zhuǎn)錄，從而將瞬時信息轉(zhuǎn)化為長時程信息Ca2+波這種獨特的信息傳播方式在時間上更持久，在空間上更廣泛,Ca2+波,Astrocytes內(nèi)鈣波升高機制——IP3-內(nèi)鈣釋放,2,3,,在神經(jīng)元中，鈣離子激活能產(chǎn)生合成神經(jīng)遞質(zhì)的酶——可以假設，膠質(zhì)細胞中的鈣內(nèi)流也可能激活了能引

20、起某種反應的酶。膠質(zhì)細胞的功能之一是將營養(yǎng)物質(zhì)從毛細血管運送到神經(jīng)細胞內(nèi)；另一個功能是維持神經(jīng)元周圍引發(fā)神經(jīng)沖動所必需的陽離子環(huán)境——通過部分地移去神經(jīng)元興奮時釋放的神經(jīng)遞質(zhì)和離子來實現(xiàn)。1990年，美國耶魯大學的Smith小組用鈣離子成像技術顯示，當給培養(yǎng)的細胞加入神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸時，星形膠質(zhì)細胞的反應就像這些神經(jīng)遞質(zhì)是被一個神經(jīng)元釋放的一樣。1996年， Kater及其同事使用一個鋒利的微電極在培養(yǎng)的單層星形膠質(zhì)細胞中劃出

21、一條直線，形成一條無細胞的區(qū)域。當他們在一邊刺激鈣流的波動時，鈣波可以毫無障礙地跨過分隔區(qū)擴散到對側的星形膠質(zhì)細胞：星形膠質(zhì)細胞能通過細胞外介質(zhì)而不是物理接觸來傳遞信號。給星形膠質(zhì)細胞施加神經(jīng)遞質(zhì)或應用電極刺激突觸部位神經(jīng)遞質(zhì)的釋放都可以誘導出星形膠質(zhì)細胞的鈣應答。,,ATP是信使分子 困惑：膠質(zhì)細胞間的信息傳遞和神經(jīng)元間的信息傳遞一樣，都是由鈣內(nèi)流控制的。但是，電沖動引起了神經(jīng)元的鈣變化，而在膠質(zhì)細胞上是不可以產(chǎn)生電沖動的，或

22、者說電沖動不能到達膠質(zhì)細胞。那么，膠質(zhì)細胞的鈣內(nèi)流是由另外一種電現(xiàn)象或其他機制啟動的嗎？ 研究者注意到一個熟悉的總是突然出現(xiàn)的分子——ATP，細胞活動的能量來源，同時是很好的細胞間信使分子。它們在細胞內(nèi)高度富集，在細胞外幾乎不存在。ATP屬于小分子，因此可以快速彌散，迅速降解。所有這些特點都保證ATP分子傳遞的信息對已經(jīng)存在的信息不至于造成混亂。而且，ATP幾乎全部聚集在軸突末端的內(nèi)側，也是神經(jīng)遞質(zhì)分子儲存的地方；它和神經(jīng)遞質(zhì)可以在

23、突觸部位一起釋放出來，也可以彌散到突觸以外的地方。 1999年，美國猶他大學的Peter B.Guthrie及其同事發(fā)現(xiàn)：當膠質(zhì)細胞興奮時，它可以釋放ATP到周圍環(huán)境中，與鄰近膠質(zhì)細胞的受體結合，引起離子通道的開放和鈣離子的內(nèi)流——鈣離子水平的升高又促使這些細胞釋放ATP，從而啟動星形膠質(zhì)細胞群體ATP介導的鈣應答的鏈式反應。,Mechanism of Ca2+ Wave Propagation,P2Y Receptors,,,,A

24、strocytes之間的鈣波傳導有兩條途徑：通過Gap junction通過胞外信使如ATP、NO、IP3、作用于P2受體引起鄰近的細胞內(nèi)鈣升高,,但是，軸突和膠質(zhì)細胞之間沒有突觸聯(lián)系，而且圍繞軸突的膠質(zhì)細胞也不存在于突觸周圍，它們又是如何感知神經(jīng)元放電的？——可能是ATP？神經(jīng)元放電時它被釋放出來以某種方式沿著軸突逃逸到突觸以外的部位？ 在培養(yǎng)基中加入可以產(chǎn)生熒光的酶（該酶促反應需要ATP參與），當軸突放電時，觀察培養(yǎng)基中的熒

25、光就可以檢測到軸突ATP的釋放。然后，在培養(yǎng)基中加入施萬細胞，檢測鈣的反應性。在軸突放電產(chǎn)生動作電位后施萬細胞被活化。然而，加入三磷酸腺苷雙磷酸酶（可以迅速降解因而阻斷ATP），當軸突放電時，膠質(zhì)細胞中沒有熒光產(chǎn)生——由于細胞接收不到ATP信使分子的信號，施萬細胞的鈣應答被阻斷。 因此，軸突釋放的ATP確實可以引發(fā)施萬細胞的鈣內(nèi)流。同時值得注意的是，鈣內(nèi)流使信號從胞膜向胞核傳遞并引起各種基因的表達?！S突通過放電同其他神經(jīng)元

26、進行信息傳遞，同時可以指導膠質(zhì)細胞的基因表達，藉此影響它的行為?。ㄉ窠?jīng)元對膠質(zhì)細胞功能的影響）,,,在放電的軸突周圍和在靜止的軸突周圍相比，培養(yǎng)的施萬細胞增殖速度更加緩慢，發(fā)育和髓鞘形成過程都被阻斷。加入ATP產(chǎn)生同樣效應； 可是，在參與腦內(nèi)髓鞘形成的少突膠質(zhì)細胞上，發(fā)現(xiàn)了相反現(xiàn)象——ATP不會抑制它們的增殖，而腺苷（=去除磷酸分子后的ATP）可以刺激細胞的成熟，形成髓鞘?！窠?jīng)元通過膠質(zhì)細胞上的不同受體來分別給予中樞和周圍神經(jīng)

27、系統(tǒng)膠質(zhì)細胞不同的信號，而不必產(chǎn)生單獨的信號分子或指定信號分子的靶點。 腺苷是第一個已知的來自于軸突的可以刺激髓鞘形成的物質(zhì)。軸突放電可以引起腺苷釋放的事實意味著腦內(nèi)的活動的確影響了成鞘過程。,神經(jīng)膠質(zhì)細胞功能,1. 支持作用：形成細胞框架，支持和分隔神經(jīng)元，界定神經(jīng)元核團輪廓,astrocytes (green)neurons (red),2. 隔離與絕緣作用,3. 修復與再生作用：腦損傷時出現(xiàn)reactive gliosis

28、（反應性膠質(zhì)化）和glial barrier，減少進一步損失，但也可能阻礙軸突再生,4. 屏障作用：與毛細血管內(nèi)皮共同形成血腦屏障(BBB) 無孔或少孔的毛細血管內(nèi)皮細胞連續(xù)的基底膜 由疏松連結的星形膠質(zhì)細胞血管周足組成的斷續(xù)膜（ astrocytic perivascular endfeet）,5. 參與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié),起抗原呈遞細胞作用：攝取、加工處理抗原，并將處理過的抗原呈遞給T、B淋巴細胞等免疫細胞吞噬作用,分泌細胞

29、因子等免疫分子：胚胎發(fā)育期間，放射狀膠質(zhì)細胞(radial glia)表面的粘附分子，如astrotactin等為神經(jīng)元的遷移以及軸突的生長提供了支持基質(zhì)。 radial glia為神經(jīng)新生中主要的前驅(qū)細胞,在神經(jīng)新生的過程中持續(xù)進行細胞分裂，并衍生出大腦皮質(zhì)中大多數(shù)的projection neuron,Left: Neural stem cells (purple) in the early neuroepithelium ex

30、tend from the ventricle to the pia. Middle: Radial glia (purple) also contact the ventricular and pial surfaces, they might be neural stem cells, perhaps an elongated form of the neuroepithelial cell. They are known

31、 to divide symmetrically (not shown) or asymmetrically (arrows) to produce neurons (red) that migrate into the cortex along the fibre of their progenitor. They might produce neurons directly or indirectly through trans

32、it amplifying cell types (green).,Right:Radial glia transform into cortical astrocytes later in development. Cells derived from radial glia might come to reside in the adult subventricular zone (SVZ) (blue). These astr

33、ocyte-like cells behave as stem cells in that they self-renew and produce neurons (arrows), possibly through intermediate cell types (green).,,The two adult neurogenic regions include the SVZ and the subgranular zone (SG

34、Z) of the hippocampal dentate gyrus. In the postnatal SVZ. Radial glia → both GFAP-expressing cells and ependymal cells in the SVZ, and astrocytes.GFAP-expressing cells are known to give rise to neuroblasts and gliobl

35、asts via bipotential progenitor (dark green).Glioblasts could then differentiate into astrocytes (red) or oligodendrocytes (not shown),,Function as extracellular K+ buffer,6. 維持適當?shù)拟涬x子濃度：維持局部微環(huán)境穩(wěn)定，如對胞外鉀離子等代謝產(chǎn)物的空間緩沖作用從離子

36、通道（受體）→細胞間連接→毛細血管舒張,7. 物質(zhì)代謝與營養(yǎng)性作用：星形膠質(zhì)細胞儲存糖原和神經(jīng)遞質(zhì)的合成原料，提供了神經(jīng)元所需的營養(yǎng)和物質(zhì),Tripartite synapse: ATP, Glu, D-serine,8. 參與信息傳遞,Are there synapses between neuron and glia?Tripartite synapse：膠質(zhì)細胞與某些神經(jīng)元之間存在類似突觸樣的結構用免疫電鏡觀察到大鼠的腦垂

37、體中有GABA、腦啡肽和P物質(zhì)免疫反應陽性神經(jīng)元末梢與膠質(zhì)細胞形成突觸樣結構，表明至少有部分膠質(zhì)細胞的活動受神經(jīng)支配神經(jīng)元可與 NG2膠質(zhì)細胞形成直接突觸聯(lián)系（2000，Nature),Electron micrograph from Kresten M.Harris lab,Schematic of tripartite synapse,Tripartite synapse,Tripartite synapses and neur

38、oglial networksa,b: Electron micrographs showing the closeness of 2 modes of communication: a synapse for neuronal communication and gap junctions between astrocytes. Note that pre- and postsynaptic elements (pink) a

39、re surrounded by astrocytic processes (blue). Immunostaining with a Cx30-specific antibody indicates the presence of a gap junction (arrow) between 2 astrocytic processes.,Tripartite synapses and neuroglial networksc,d

40、: The role that astrocytic processes (blue) could have nearby a glutamatergic synapse (red). In c, only neuroglial interactions occurring at the tripartite synapse are taken into consideration. The release of neurotrans

41、mitter (step 1), its action on receptors and transporters in astrocytes (step 2) and the release of gliotransmitter (step 3) that in turn influences neuronal activity.In d, in addition, glutamate that has been taken up

42、by a neighbouring astrocyte, and also its derivative, glutamine, can diffuse and permeate through gap junction channels (step 4) of astrocytic networks (stars), which may result in subsequent release of gliotransmitter a

43、t a distant synapse (step 5) or even extrasynaptic sites and hence affect the activity of the underlying neuronal network.,Astrocytes,,,Fibrous astrocyte (纖維性星形膠質(zhì)細胞)：white matter, GFAP+Protoplasmic astrocyte (原生質(zhì)性星形膠質(zhì)細

44、胞) : gray matter,星形，屬于大膠質(zhì)細胞,Astrocytes,從胞體發(fā)出許多長而分支的突起，伸展充填在神經(jīng)細胞的胞體及其突起之間，起支持和分隔神經(jīng)細胞的作用。突起與神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞和上皮細胞間形成了廣泛的聯(lián)系，與神經(jīng)元的突觸形成了三聯(lián)體突觸結構。細胞突起的末端常膨大形成腳板(footplate)或稱終足(endfoot)，有些腳板貼附在鄰近的毛細血管壁上——被稱為血管足或血管周足；有些靠近腦脊髓表面的腳板則附著在

45、軟膜內(nèi)表面——連接構成膠質(zhì)界膜(glia limitans)。,Tripartite synapse,Astrocytes and gap junction,相鄰星形細胞之間以及相鄰腳板之間有縫隙連接(gap junction) ，又稱縫管連接或接合膜(nexus)，由大量連接小體(connexon)有規(guī)律地成平板狀排列的連接。星形膠質(zhì)細胞之間的縫隙連接主要由接合素43(CX43)構成。（而少突膠質(zhì)細胞的縫隙連接由CX32構成。）星

46、形膠質(zhì)細胞比腦內(nèi)其他任何類型的細胞具有更廣泛的縫隙連接，由此使得星形膠質(zhì)細胞類似于合胞體樣結構。這種縫隙連接的功能為：加強相鄰細胞的連接；細胞通訊，其方式為離子偶聯(lián)以及代謝物偶聯(lián)。離子偶聯(lián)即電偶聯(lián)，可使細胞形成同步活動。而代謝偶聯(lián)則能使單糖、氨基酸、核苷酸、維生素以及激素和其他一些低分子物質(zhì)自由通過縫隙連接。,Astrocytes and BBB,終足覆蓋幾乎整個毛細血管上皮，形成血腦屏障一部分與其他組織器官的毛細血管相比，腦毛細血

47、管及其鄰近地區(qū)在結構上確有一些明顯的特點（正常情況下）：腦毛細血管缺少一般毛細血管所具有的孔，或者這些孔既少且小。內(nèi)皮細胞彼此重疊覆蓋，而且連接緊密，能有效地阻止大分子物質(zhì)從內(nèi)皮細胞連接處通過。內(nèi)皮細胞還被一層連續(xù)不斷的基底膜包圍著?；啄ぶ飧性S多星形膠質(zhì)細胞的血管周足（終足）把腦毛細血管約85％的表面包圍起來。這就形成了腦毛細血管的多層膜性結構，構成了腦組織的防護性屏障。,Neuron-glia signaling a

48、nd the dynamic control of brain microcirculation,Astrocytes and GFAP,星形膠質(zhì)細胞含特異表達的膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acid protein，GFAP)。利用GFAP的特異性抗體可鑒定星形膠質(zhì)細胞。另外的標記物有Connexin43 抗體、Vimentin抗體、S100B蛋白等,b-f: GFAP-positive cerebella

49、r astrocytes in culture,高敏感成像技術證實，從胚胎發(fā)育直到老年，神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞一直在進行雙向?qū)υ?。膠質(zhì)細胞影響突觸形成，參與篩選神經(jīng)聯(lián)系隨時間而增強或減弱過程，調(diào)控學習和長期記憶。星形膠質(zhì)細胞不僅控制發(fā)育期神經(jīng)元的生長和突觸數(shù)目，而且調(diào)節(jié)成熟神經(jīng)元突觸活動數(shù)目和效能，強烈提示其可能主動參與神經(jīng)元的興奮性及突觸可塑性調(diào)控。,,,對海馬腦切片的研究發(fā)現(xiàn)，當附近的星形膠質(zhì)細胞刺激鈣流的波動時，突觸部位的電活動也增加

50、——突觸強度的變化被認為是神經(jīng)系統(tǒng)通過經(jīng)驗（概念上稱為可塑性）改變其反應性的基本方式，表明膠質(zhì)細胞在學習的細胞機制上發(fā)揮重要作用。 膠質(zhì)細胞參與新突觸形成；來自于星形膠質(zhì)細胞的蛋白質(zhì)thrombospondin可能是是促使突觸形成的化學信號分子。大腦必須在沒有直接聯(lián)系的神經(jīng)元回路之間建立快速的信息傳遞方式。如果神經(jīng)元就像電話通過電信號傳遞信息一樣，它們通過突觸之間的物理連接進行信息傳遞，那么星形膠質(zhì)細胞就像細胞電話機，向四處發(fā)放

51、化學信號傳遞信息，僅有那些具備適當受體的星形膠質(zhì)細胞可以感知到傳遞的信息。如果信號可以通過星形膠質(zhì)細胞回路廣泛傳播，那么一個部位的膠質(zhì)細胞就可以激活遠處的膠質(zhì)細胞，對整個腦區(qū)神經(jīng)元回路的放電進行調(diào)制。,調(diào)節(jié)神經(jīng)元的功能－調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放：①膠質(zhì)細胞能通過轉(zhuǎn)運體而攝取突觸釋放的遞質(zhì)如谷氨酸、GABA等。這些轉(zhuǎn)運體的活動決定了留在突觸間隙的遞質(zhì)含量。缺乏谷氨酸轉(zhuǎn)運體GLT-1的轉(zhuǎn)基因小鼠易產(chǎn)生癲癇，對驚厥藥的易感性增高②膠質(zhì)細胞內(nèi)C

52、a2+濃度升高可以觸發(fā)膠質(zhì)細胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)等生物活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的突觸傳遞效能,Clearance of extracellular neurotransmitters——Glu Transporter,Mechanisms of signaling molecule release from astrocytes (Glutamate as an example),Ca-dependent vesicular release；

53、Glu uptake reversal； Channels: swelling-activated anion channels, Connexin hemi-channels, P2X7 pores,EAAT1 = GLASTEAAT2 = GLT-1EAAT3——neuronal transporterEAAT4——cerebellumEAAT5——retina,},Astrocytes,Glutamate Tran

54、sport Mechanism,EAAT——興奮性谷氨酸轉(zhuǎn)運體,Channels and receptors in astrocytes,Na+,K+,Ca2+,Cl-,GABA-A,Glutamate,(anion channel),AMPAKainateNMDAMetabotropic,Anion Channel,(non-specific, large conductance),Fast, TTX-sensitive,Inw

55、ard rectifierDelayed rectifierA-currentCa-activated,Sustained & transient,Outward and inward rectifying,Purinergic (ATP),P2xP2y,Glutamate transporter,Serotonergic receptor,Muscarinic receptor,Activation of recept

56、or in astrocyte,星形膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的糖原儲存細胞，當細胞膜上的?受體與其配體結合后，可激活AC，產(chǎn)生cAMP，促使細胞內(nèi)儲存的糖原分解為葡萄糖，以供神經(jīng)元利用。星形膠質(zhì)細胞膜上的α1受體興奮后可引起磷酸肌醇分解，產(chǎn)生IP3和DAG。前者控制膠質(zhì)細胞內(nèi)鈣的運轉(zhuǎn)，后者激活蛋白激酶C(PKC)。血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)與星形膠質(zhì)細胞膜上相應受體結合后可加速磷脂酰肌醇(phosph

57、atidylinositol)的水解，激活與生長因子有關的生化信使系統(tǒng)。代謝型谷氨酸受體激活后可引起細胞內(nèi)的Ca2＋振蕩，激活cPLA2，產(chǎn)生花生四烯酸，產(chǎn)生PGE2，擴張局部微血管。,神經(jīng)元 星形膠質(zhì)細胞,谷氨酸 (興奮) 谷氨酸 (興奮),,,谷氨酸 (興奮) ATP-腺苷 (抑制),,,Summary：,神經(jīng)元 星形膠質(zhì)細胞,Glutamate-med

58、iated crosstalk between astrocytes and neurons (excitation-excitation),Philip G.Haydon, GLIA: LISTENING AND TALKING TO THE SYNAPSE. NAT REV NEUROSCI 2001,2: 185,Summary：,星形膠質(zhì)細胞間的信號傳遞及其與神經(jīng)元的相互作用---Ca2+波 (inhibition-exc

59、itation),抑制,興奮,,,,Summary：,Oligodendrocyte,根據(jù)少突膠質(zhì)細胞的分布和位置可分為三種：①束間少突膠質(zhì)細胞：分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白質(zhì)的神經(jīng)纖維束之間，形成髓鞘②神經(jīng)細胞周少突膠質(zhì)細胞，分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的灰質(zhì)區(qū)，常位于神經(jīng)細胞周圍，故又稱為神經(jīng)細胞周衛(wèi)星細胞，這類細胞亦能形成灰質(zhì)內(nèi)神經(jīng)纖維的髓鞘③血管周少突膠質(zhì)細胞，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的血管周圍,少突膠質(zhì)細胞比星狀膠質(zhì)細胞小，突起“較

60、少”，所含的膠質(zhì)絲和糖原較星形膠質(zhì)細胞少，但有較多的微管，因此在電鏡下可根據(jù)膠質(zhì)絲和微管的含量來區(qū)別星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。,Oligodendrocyte and marker,少突膠質(zhì)細胞表面膜上含有半乳糖腦苷脂(galactosyl ceramides，半乳糖神經(jīng)酰胺 )，是髓鞘的一種主要類脂，用它的單克隆抗體可鑒別少突膠質(zhì)細胞。其它標記物還有MBP（myelin basic protein，髓鞘堿性蛋白)，PLP (pr

61、oteolipid protein，蛋白脂質(zhì)蛋白)和sulfatides （硫苷脂、腦硫脂）等。,Oligodendrocyte and myelin,Cajal的弟弟P.Ramon Cajal提出星形膠質(zhì)細胞對神經(jīng)沖動起生理絕緣作用的假說，得到Cajal的支持。同時他們認為，髓鞘在白質(zhì)中起絕緣作用。但是，當時認為髓鞘是由軸突分泌產(chǎn)生的，沒有意識到少突膠質(zhì)細胞的存在及作用,多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,MS）,一種

62、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，青、中年多見。臨床特點是病灶播散廣泛，病程中常有神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀緩解、復發(fā)。 癥狀由中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生大小不一的塊狀髓鞘脫失而引起?！坝不笔侵?，這些髓鞘脫失的區(qū)域由于組織修復過程中產(chǎn)生的疤痕組織而變硬。這些硬塊可能會有好幾個，隨著時間的進展，新的硬塊也可能出現(xiàn)，因此稱為“多發(fā)性”。,Microglial cell,小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最小的膠質(zhì)細胞。數(shù)量少，約占全部膠質(zhì)細胞的5％分布：腦內(nèi)各部分均

63、有分布，在灰質(zhì)中的數(shù)量比在白質(zhì)中的多5倍；海馬、嗅葉和基底神經(jīng)節(jié)的小膠質(zhì)細胞比丘腦和下丘腦的多；腦干與小腦中最少。,作用：小膠質(zhì)細胞是定居在腦內(nèi)的吞噬細胞，胞質(zhì)內(nèi)溶酶體較多吞噬碎片和變性髓鞘等，在炎癥刺激下功能增強。炎癥時參與免疫反應,Astrocyte - provides physical and nutritional support for neurons; digests part of dead neurons as

64、well as regulates the extracelullar fluid around the neuron.Oligodendroglia - provides insulation for neurons (myelin)Microglia - digests part of dead neurons,小結：,Astrocyte—GFAP, S100B,Microglia—OX42, GSA-IB4, RA,Oli

65、godendrocyte—RIP, an oligodendrocyte marker of unknown function,50um,Neuroscience 1999,Glial cells in CNS,室管膜細胞（ependymal cell） ：立方形或柱形，分布在腦室和脊髓中央管的腔面，形成單層上皮，稱室管膜（ependyma）脈絡叢（choroid plexus）見于第Ⅲ、Ⅳ腦室頂和部分側腦室壁，由富含血管的軟膜與室

66、管膜直接相貼并突入腦室而成的皺襞狀結構，室管膜則成為有分泌功能的脈絡叢上皮,,,Glial cells in PNS,神經(jīng)膜細胞（Schwann cell，雪旺氏細胞）衛(wèi)星細胞（satellite cell ）：在神經(jīng)節(jié)內(nèi)包裹神經(jīng)元胞體，Provides physical support for neurons in PNS。,神經(jīng)內(nèi)衣或內(nèi)膜,Schwann cell：Provides insulation for neuron

67、s (myelin),Diagram of the process of myelination of an axon,軸系膜,Neuregulin-1（神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，NRG-1） directs Schwann cell differentiation,Schwann cell：Provides insulation for neurons (myelin),Review,膠質(zhì)細胞的分類？膠質(zhì)細胞的一般特點與電特性？膠質(zhì)細胞的主要