HBV相關性肝癌行術后腫瘤復發(fā)預測模型的建立及評估.pdf

1、背景與目的：
　　原發(fā)性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，是全球范圍內第五常見的惡性腫瘤，其惡性程度高、生存率低，總體的預后并不理想。據統(tǒng)計，每年世界上肝細胞癌的新發(fā)病例至少有100萬，而約69萬余人死于肝細胞癌。肝癌患者1、3、5年的總體生存率分別約為66.1％、39.7％和32.5％，而早期肝癌患者中1、3、5年的總體生存率分別約為93.5％、70.1％和59.1％[1]。
　　導致肝

2、細胞癌發(fā)生的危險因素有很多，我國最常見的病因包括HBV感染、HCV感染及各種原因引起的慢性肝硬化。隨著對肝細胞癌研究的逐漸深入，人們對肝細胞癌的發(fā)生、發(fā)展機理有了更深的了解。臨床診療水平及外科技術的提高使肝細胞癌的患者較前得到了更有效的治療，生存期得到了延長。但目前肝細胞癌患者的死亡率依然較高，尤其是慢性HBV感染導致的HBV相關性肝癌，其發(fā)生率高，術后腫瘤容易復發(fā)，是肝細胞癌臨床治療的一大難題。
　　本研究對180例行根治性腫瘤

3、切除術的HBV相關性肝細胞癌患者的臨床資料及預后情況進行分析，建立一個預測HBV相關性肝細胞癌患者行根治性切除術后腫瘤復發(fā)的評分模型，為術前及術后治療方式的選擇及術后預后的預測提供理論依據。
　　方法：
　　1、收集2009年1月至2011年7月在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院肝膽外科行根治性肝癌切除術的180例HBV相關性肝細胞癌患者的臨床資料，其中男性157例，女性23例:年齡23～76歲，中位年齡49歲。入選標準為:(1)術前符

4、合HBV相關性肝細胞癌的臨床診斷:①有HBV感染背景，入院行乙肝兩對半檢查提示乙肝表面抗原(HBsAg)陽性;②術前至少兩種影像學檢查符合原發(fā)性肝癌的特征;或一種影像學檢查提示符合原發(fā)性肝癌特征，同時伴有患者血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)＞400μg/L。(2)患者接受的手術術式為根治性肝癌切除術，參考標準:①術前各項檢驗檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤存在遠處器官轉移的征象;②術中肝腫瘤完全切除，余肝沒有殘留的瘤灶，門靜脈、

5、肝靜脈的切緣沒有癌栓;③術后病理提示肝臟切緣沒有腫瘤細胞殘留，排除切緣陽性患者。(3)術后經病理學檢查明確為原發(fā)性肝細胞癌。(4)術前患者肝功能Child-Pugh分級為A級或B級。(5)術前未行射頻消融、介入、化學藥物治療和放射治療。(6)術前無全身感染征象者。記錄的資料包括患者年齡、性別、術前血清AFP水平、乙肝病毒定量(HBV-DNA)，術前1周內外周血中性粒細胞、淋巴細胞、血小板(platelet，PLT)、谷氨酸轉氨酶(ala

6、nine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸轉氨酶（aspartate transaminase，AST）、白蛋白(albumin，ALB)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)等檢驗結果，肝硬化、腹水、腫瘤最大直徑、位置、個數(shù)、門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombu

7、s，PVTT)情況和肝功能Child-Pugh分級情況等臨床術前資料。并對患者術后的腫瘤復發(fā)情況及存活情況進行隨訪。
　　2、根據公式計算患者的中性粒細胞及淋巴細胞比值(neutrophil tolymphocyte ratio，NLR)及腫瘤總體積(total tumor volume，TTV)。腫瘤體積計算方法參考球體積公式:腫瘤體積(cm3)=4/3×3.14×r3(r=可測量腫瘤結節(jié)的最大半徑)。TTV等于各可測量病灶體積

8、總和。腫瘤半徑由術前影像學檢查得出。NLR根據患者術前1周內外周血常規(guī)檢驗結果的中性粒細胞值和淋巴細胞值計算得出。通過繪制受試者工作特征(Receiver operating characteristic，ROC)曲線及約登指數(shù)確定各連續(xù)變量指標截點值。ROC曲線變量差異無統(tǒng)計學意義的，以臨床或實驗室常用的界值作為截點值。根據各截點值，將各連續(xù)變量指標轉化為分類變量指標。通過生存分析的Kaplan-Meier法比較各單因素對HBV相關性

9、肝細胞癌患者行根治性切除術后腫瘤復發(fā)的影響，不同組間生存時間的比較采用log-rank檢驗。將影響HBV相關性肝細胞癌患者行根治性切除術后腫瘤復發(fā)的相關因素納入COX比例風險回歸模型進行多因素分析，篩選出影響HBV相關性肝細胞癌術后腫瘤復發(fā)的獨立危險因素。
　　3、各獨立危險因素納入HBV相關性肝細胞癌患者行根治性切除術后腫瘤復發(fā)預測模型的構建，模型的建立方法為最小加權法。各獨立危險因素的相應權重由其對應的相對危險度(見表3-4)

10、除以其中最小的相對危險度后得出，計算出各獨立危險因素相應的權重后得到評分方式，并對180例患者進行評分。分別計算各分數(shù)患者1、2、3年的無瘤生存率及累積生存率。把3年無瘤生存率＞50％的患者合并為A級，3年無瘤生存率為10％-50％的患者合并為B級，3年無瘤生存率為＜10％的患者合并為C級。Kaplan-Meier法比較不同分級間患者無瘤生存率及總生存率的差異，最終得出新預測模型。
　　4、通過ROC曲線將新預測模型與TNM分期（

11、參考第七版AJCC癌癥分期手冊）、BCLC分期、OKUDA分期及CLIP評分系統(tǒng)相比較，評估新預測模型對HBV相關性肝細胞癌患者行根治性腫瘤切除術后腫瘤復發(fā)的預測能力。
　　結果：
　　1、計算TTV與NLR后，各連續(xù)變量指標通過ROC分析后顯示:NLR、TTV、ALT、AST、PLT、DBIL的差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05），約登指數(shù)分別確定上述各連續(xù)變量指標截點值得出TTV=183.59cm3、NLR=2.21、

12、PLT=204.5G/L、ALT=23.1U/L、AST=50.55U/L、DBIL=4.75μmol/L;年齡、ALB、PT、TBIL的差異無統(tǒng)計學意義，以常用的臨床或實驗室界值（年齡=50歲、ALB=35g/L、PT=13S、TBIL=34.2μmol/L）作為截點值。
　　2、各連續(xù)變量指標轉化為二分類變量指標后，單因素分析顯示:性別、年齡、肝硬化情況、腹水、外周血PT及TBIL水平與腫瘤術后復發(fā)情況無關(P均＞0.05)。

13、多發(fā)性腫瘤、合并門靜脈癌栓、外周血AFP≥400μg/L、HBV-DNA≥1000cps/ml、TTV＞183.59cm3、NLR＞2.21、PLT＞204.5G/L、ALT＞23.1U/L、AST＞50.55U/L、ALB≤35g/L、DBIL＞4.75μmol/L、肝功能Child-Pugh分級B級是HBV相關性肝細胞癌術后腫瘤復發(fā)的相關因素（P均＜0.05）。各相關因素納入多因素分析后顯示:合并門靜脈癌栓、TTV＞183.59cm

14、3、外周血AFP≥400μg/L、NLR＞2.21、PLT＞204.5 G/L、AST＞50.55U/L為影響HBV相關性肝細胞癌患者術后腫瘤復發(fā)的獨立危險因素（P均＜0.05）。
　　3、通過最小加權法得出PVTT、AFP、TTV、NLR、PLT、AST的相應權重為3、1、1、1、1。對180名患者評分后并計算其1、2、3年無瘤生存率及累積生存率后，將分數(shù)為0、1的患者合并為A級(3年無瘤生存率分別為86.96％和52.94％)

15、，分數(shù)為2、3的患者合并為B級(3年無瘤生存率分別為13.33％和15.38％)，分數(shù)為4、5、6、7和8的患者合并為C級（3年無瘤生存率分別為6.67％、0％、0％和0％）。其中A級患者的3年無瘤生存率為63.51％，B級患者的3年無瘤生存率為14.08％，C級患者的3年無瘤生存率為2.86％，各級間患者的無瘤生存率及總生存率差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。
　　4、ROC曲線下新預測模型預測HBV相關性肝細胞癌患者行切除術

16、后1年內腫瘤復發(fā)的AUC為0.783，TNM分期為0.701，BCLC分期為0.741，OKUDA分期為0.611，CLIP評分為0.730（P均＜0.05）。新預測模型預測HBV相關性肝細胞癌患者行切除術后3年內腫瘤復發(fā)的AUC為0.814，TNM分期為0.769，BCLC分期為0.756，OKUDA分期為0.638，CLIP評分為0.740（P均＜0.05）。
　　結論：
　　本研究結果表明，對于HBV相關性肝細胞癌，多

17、發(fā)性腫瘤、合并門靜脈癌栓、外周血AFP≥400μg/L、HBV-DNA≥1000cps/ml、TTV＞183.59cm3、NLR＞2.21、PLT＞204.5G/L、ALT＞23.1U/L、AST＞50.55U/L、ALB≤35g/L、DBIL＞4.75μmol/L、肝功能Child-Pugh分級B級的患者術后腫瘤更容易復發(fā)，是HBV相關性肝細胞癌患者術后腫瘤復發(fā)的相關因素（P均＜0.05）。合并門靜脈癌栓、TTV＞183.59cm3、