雷諾嗪緩釋片藥代動力學研究.pdf

1、通過對雷諾嗪緩釋片在比格犬體內的藥代動力學研究，為雷諾嗪緩釋片的藥代動力學特點提供客觀準確的評價，為其臨床研究給藥方案的設計和優(yōu)化提供有力的理論依據(jù)，從而制定和調整個體化的用藥方案，保證藥物治療的有效性。
　　本研究按照隨機交叉對照試驗設計進行試驗。采用有機溶劑液相萃取法預處理生物樣品,建立以鹽酸維拉帕米為內標的高效液相-二級質譜法(HPLC/MS/MS)檢測雷諾嗪的體內分析方法。通過HPLC/MS/MS測定比格犬血漿樣品中雷諾嗪

2、緩釋片的濃度，研究單次給藥和多次給藥該制劑的藥物代謝動力學特征，并與參照制劑比較，是否具有緩釋特征。
　　實驗結果表明：比格犬單次給與受試制劑雷諾嗪緩釋片1片(500mg)、參比制劑雷諾嗪膠囊2粒(500mg)后血藥濃度-時間變化總體上受試組與參照組間平均血藥濃度-時間變化趨勢截然不同，參照組血藥濃度峰值遠大于受試組，有明顯的突釋效應，而受試組血藥濃度則緩慢上升和下降，峰值較低。主要藥代動力學參數(shù)如下：受試制劑和參比制劑的半衰期T

3、1/2分別為13.3?8.3h和2.36?0.92h；清除率CL分別為11.3?9.8mL·h-1·kg-1和6.39?3.95mL·h-1·kg-1；平均分布容積 Vss分別為119.4?125.2mL·kg-1和21.12?13.98mL·kg-1；曲線下面積 AUC0～∞分別為6252.1?2860.3ng·h·mL-1和9916?4305ng·h·mL-1；平均駐留時間MRT分別為9.6?1.5h和3.30?0.54h；峰濃度

4、Cmax分別為923.9?340.5ng·mL-1和3205?1314ng·mL-1；達峰時間Tmax分別為1.6?0.38h和0.88?0.14h，消除速率常數(shù) Kel分別為0.066?0.028和0.34?0.13。雷諾嗪受試組與參照組的個體藥時曲線下面積相比，相對生物利用度為75.1％。
　　按成組設計實驗StudentT檢驗等方差雙樣本(雙尾分布)檢驗方法計算P值，受試組與參比組相比曲線下面積AUC0-∞、清除率CL、平均

5、分布容積Vss沒有統(tǒng)計學上差異，而達峰時間Tmax、峰濃度Cmax、平均駐留時間MRT、半衰期T1/2、消除速率常數(shù)Kel有明顯差異，P值分別為0.0015，0.0021，0.0000027，0.0091，0.0008。表明雷諾嗪緩釋片與參照制劑相比達峰時間、半衰期、平均駐留時間明顯延長，峰濃度和消除速度常數(shù)明顯降低，符合緩釋片的基本藥代動力學特點。
　　比格犬連續(xù)三天7次給與受試制劑雷諾嗪緩釋片1片/次(500mg)后，其峰、谷

6、濃度節(jié)節(jié)攀升，并于第6次給藥后達到穩(wěn)態(tài)。平均穩(wěn)態(tài)濃度 Cav為1493?589ng·mL-1；平均波峰濃度 Cmax為2828?1272ng·mL-1；平均波谷濃度 Cmin為1358?537ng·mL-1；波動度為98?35%。血藥濃度在120h接近本底。主要藥代動力學參數(shù)如下：平均 AUC(0-48)為26863?8806ng·h·mL-1，平均 AUC(0-inf)為25943?8874ng·h·mL-1，得到平均 AUC(48-

7、inf)為260?116ng·h·mL-1，AUC%增長0.01?0.004，AUC%增長可以忽略不計。MRT為8.58?1.43h，CL為2.245?1.19 mL·kg-1·h-1，T1/2為7.105?0.95h，Vss為19.1?9.95mL·kg-1，kel為0.099?0.013，Cmax為2828?1272ng·mL-1，Tmax為2.50?1.00h。
　　按照等方差雙尾檢驗方法連續(xù)給藥7次的末次藥代動力學參數(shù)與單

8、次給藥藥代動力學參數(shù)進行統(tǒng)計學分析比較，Tmax、MRT、Vss、T1/2均無統(tǒng)計學意義的差別，末次給藥后Cmax為2828?1272ng·mL-1，單次給藥Cmax為923.9?340.5ng·mL-1，兩者存在顯著差異P值為0.0053；末次給藥后AUC0-inf為25943?8874ng·h·mL-1，單次給藥AUC0-inf為6252.1?2860.3ng·h·mL-1，兩者存在顯著差異P值為0.0004；末次給藥CL為2.24